Sample size calculations for multilevel factorial longitudinal cluster randomised trials

1. Planteamiento del Problema

Los ensayos clínicos a menudo necesitan evaluar múltiples intervenciones simultáneamente para comprender sus efectos individuales y sus posibles interacciones. Si bien los diseños factoriales (asignación aleatoria de unidades a combinaciones de tratamientos) están bien establecidos para ensayos con aleatorización individual y ensayos aleatorizados por conglomerados (EAC) paralelos estándar, existe una brecha significativa en la metodología para los ensayos aleatorizados por conglomerados longitudinales (EALC) factoriales divididos.

Específicamente, los métodos existentes no abordan adecuadamente diseños donde:

1. Las intervenciones a nivel de conglomerado se aleatorizan utilizando diseños longitudinales (por ejemplo, diseños de cuña escalonada o cruzada por conglomerados).
2. Las intervenciones a nivel individual se aleatorizan independientemente dentro de esos conglomerados.
3. Los investigadores necesitan evaluar los efectos principales de ambas intervenciones y su interacción.

La literatura actual a menudo depende de simulaciones para la estimación del tamaño muestral en estos diseños híbridos complejos, careciendo de expresiones analíticas de forma cerrada. Esto dificulta evaluar rápidamente las compensaciones del diseño o comprender cómo parámetros específicos (como estructuras de correlación o tamaños de conglomerado) influyen en la potencia estadística.

2. Metodología

Los autores desarrollan un marco estadístico integral para EALC factoriales divididos con resultados continuos.

Modelo Estadístico

El artículo define un modelo de efectos mixtos lineales para una observación $Y_{i,j,k}$ (individuo $k$ en el conglomerado $i$, periodo $j$):
$$Y_{i,j,k} = \beta_C X_{i,j} + \beta_I Z_{i,j,k} + \beta_{IC} X_{i,j}Z_{i,j,k} + \beta_j + a_i + b_{i,j} + \varepsilon_{i,j,k}$$
Donde:

• $X_{i,j}$: Indicador de tratamiento a nivel de conglomerado-periodo (aleatorizado a nivel de conglomerado).
• $Z_{i,j,k}$: Indicador de tratamiento a nivel individual (aleatorizado dentro del conglomerado).
• $\beta_C, \beta_I, \beta_{IC}$: Parámetros de interés (Efecto de conglomerado, Efecto individual, Interacción).
• $a_i, b_{i,j}$: Efectos aleatorios que representan la variabilidad del conglomerado y del conglomerado-periodo.
• $\varepsilon_{i,j,k}$: Error residual.

El modelo asume una estructura de correlación de intercambio por bloques, distinguiendo entre:

• Correlación dentro del periodo ($\rho_C$): Correlación entre individuos en el mismo conglomerado y periodo.
• Correlación entre periodos ($\rho_{CT}$): Correlación entre el mismo conglomerado a través de diferentes periodos.

Derivación de Expresiones de Varianza

La contribución metodológica central es la derivación de expresiones analíticas de forma cerrada para la varianza asintótica de los estimadores del efecto del tratamiento ($\hat{\beta}_C, \hat{\beta}_I, \hat{\beta}_{IC}$).

• Los autores utilizan la teoría de Mínimos Cuadrados Generalizados (MCG).
• Reparametrizan el modelo para separar el efecto marginal del conglomerado ($\tilde{\beta}_C$) de la interacción, facilitando la derivación de la matriz de covarianza.
• Las derivaciones tienen en cuenta dos escenarios:
  1. Con Interacción: El modelo incluye el término $\beta_{IC}$.
  2. Sin Interacción: Se asume que el término de interacción es cero.
• Los autores también extienden estas derivaciones para manejar tamaños variables de conglomerado-periodo ($m_{i,j}$), un escenario común en el mundo real, utilizando la fórmula de Sherman-Morrison para invertir la matriz de covarianza de las medias de conglomerado-periodo.

Fórmula del Tamaño Muestral

Utilizando las expresiones de varianza derivadas, el artículo proporciona fórmulas estándar de tamaño muestral para una prueba bilateral:
$$1 = \text{var}(\hat{\theta}) \left( \frac{z_{1-\alpha/2} + z_{1-\beta}}{\delta} \right)^2$$
Donde $\theta$ es el efecto de interés ($\beta_C, \beta_I,$ o $\beta_{IC}$), $\delta$ es el tamaño del efecto y $\text{var}(\hat{\theta})$ es la expresión de varianza específica derivada para el diseño y modelo elegidos.

3. Contribuciones Clave

1. Primeras Expresiones de Forma Cerrada: Este es el primer artículo que proporciona fórmulas analíticas de forma cerrada para la varianza y el tamaño muestral de ensayos factoriales que combinan tratamientos aleatorizados individualmente con diseños aleatorizados por conglomerados longitudinales (por ejemplo, cuña escalonada).
2. Descomposición de la Varianza: Los autores demuestran que la varianza del efecto a nivel individual y del efecto de interacción escala con el número total de observaciones ($N$), similar a los ensayos con aleatorización individual. En contraste, la varianza del efecto a nivel de conglomerado escala con el número de conglomerados, similar a los EALC estándar.
3. Manejo de Tamaños Variables de Conglomerado: La metodología acomoda explícitamente números desiguales de participantes por conglomerado-periodo, una ocurrencia frecuente en la práctica clínica.
4. Análisis de Interacción: El artículo proporciona fórmulas específicas para la varianza del término de interacción, mostrando que en diseños divididos, las estimaciones de interacción pueden ser significativamente más precisas que las estimaciones a nivel de conglomerado si el número de observaciones por conglomerado es grande.
5. Aplicación Práctica: El artículo incluye un ejemplo resuelto utilizando el ensayo SharES (un estudio de intervención contra el cáncer de mama) para demostrar cómo aplicar estas fórmulas bajo diferentes supuestos de correlación (intercambiable vs. intercambio por bloques).

4. Resultados

• Dependencias de la Varianza:
  • Efecto a nivel individual ($\beta_I$): La varianza depende del tamaño muestral total ($N$) y de la proporción de individuos que reciben la intervención ($\pi_Z$). Es en gran medida independiente del número de conglomerados.
  • Efecto a nivel de conglomerado ($\beta_C$): La varianza depende del número de conglomerados y del diseño del componente longitudinal (por ejemplo, secuencia de cuña escalonada).
  • Interacción ($\beta_{IC}$): La varianza depende del tamaño muestral total y del producto de las proporciones de ambos tratamientos.
• Impacto de la Estructura de Correlación:
  • Utilizar una estructura intercambiable por bloques (distinguiendo correlaciones dentro y entre periodos) generalmente requiere tamaños muestrales más grandes para el efecto a nivel de conglomerado en comparación con una estructura intercambiable simple, particularmente cuando la correlación dentro del periodo es alta.
  • Sin embargo, los requisitos de tamaño muestral para los efectos a nivel individual permanecen relativamente estables a través de las estructuras de correlación.
• Aplicación al Ensayo SharES:
  • Para el ensayo SharES, asumiendo una interacción, el número requerido de observaciones por conglomerado-periodo aumentó de 4 (sin interacción) a 6 para el efecto a nivel de conglomerado, y de 2 a 3 para el efecto a nivel individual.
  • El estudio destacó que para tamaños de conglomerado grandes, el diseño a nivel de conglomerado (componente EALC) es el principal impulsor del tamaño muestral total, no la aleatorización a nivel individual.

5. Significado

• Eficiencia en el Diseño de Ensayos: Al proporcionar fórmulas analíticas, los investigadores pueden evaluar rápidamente diseños de ensayos competitivos sin recurrir a simulaciones que consumen tiempo. Esto facilita un "diseño intencional" donde los investigadores pueden optimizar recursos.
• Viabilidad de Ensayos Complejos: La metodología reduce la barrera para realizar ensayos factoriales multinivel complejos, que son cada vez más necesarios para evaluar intervenciones de ciencias de la implementación y conductuales (por ejemplo, combinar la formación de clínicos con aplicaciones dirigidas a pacientes).
• Precisión de las Estimaciones de Interacción: Los resultados sugieren que los EALC divididos son excepcionalmente poderosos para detectar interacciones. Dado que la aleatorización a nivel individual proporciona alta precisión para los términos de interacción, estos diseños son superiores a aquellos donde todos los factores se aleatorizan por conglomerado cuando la interacción es una pregunta de investigación principal.
• Guía para la Asignación de Recursos: Los hallazgos aclaran que aumentar el número de conglomerados es crítico para detectar efectos a nivel de conglomerado, mientras que aumentar el número de individuos por conglomerado es crítico para detectar efectos a nivel individual e interacciones. Esto ayuda a financiadores e investigadores a asignar recursos de manera más efectiva.

En resumen, este artículo llena una brecha metodológica crítica, permitiendo el diseño y análisis rigurosos de ensayos longitudinales modernos y multinivel que buscan comprender la compleja interacción entre intervenciones individuales y sistémicas.