Sample size calculations for multilevel factorial longitudinal cluster randomised trials

1. Declaração do Problema

Ensaios clínicos frequentemente precisam avaliar múltiplas intervenções simultaneamente para compreender seus efeitos individuais e potenciais interações. Embora desenhos fatoriais (randomização de unidades para combinações de tratamentos) sejam bem estabelecidos para ensaios randomizados individualmente e ensaios cluster randomizados (ECRs) paralelos padrão, há uma lacuna significativa na metodologia para ensaios cluster randomizados longitudinais (ECRLs) fatoriais divididos.

Especificamente, os métodos existentes não abordam adequadamente desenhos onde:

1. Intervenções em nível de cluster são randomizadas usando desenhos longitudinais (por exemplo, desenho em cunha escalonada ou crossover cluster).
2. Intervenções em nível individual são randomizadas independentemente dentro desses clusters.
3. Os pesquisadores precisam avaliar os efeitos principais de ambas as intervenções e sua interação.

A literatura atual frequentemente recorre a simulações para estimativa de tamanho amostral nesses desenhos híbridos complexos, carecendo de expressões analíticas de forma fechada. Isso dificulta a avaliação rápida de compensações de desenho ou a compreensão de como parâmetros específicos (como estruturas de correlação ou tamanhos de cluster) influenciam o poder estatístico.

2. Metodologia

Os autores desenvolvem um quadro estatístico abrangente para ECRLs fatoriais divididos com desfechos contínuos.

Modelo Estatístico

O artigo define um modelo de efeitos mistos lineares para uma observação $Y_{i,j,k}$ (indivíduo $k$ no cluster $i$, período $j$):
$$Y_{i,j,k} = \beta_C X_{i,j} + \beta_I Z_{i,j,k} + \beta_{IC} X_{i,j}Z_{i,j,k} + \beta_j + a_i + b_{i,j} + \varepsilon_{i,j,k}$$
Onde:

• $X_{i,j}$: Indicador de tratamento em nível de cluster-período (randomizado no nível do cluster).
• $Z_{i,j,k}$: Indicador de tratamento em nível individual (randomizado dentro do cluster).
• $\beta_C, \beta_I, \beta_{IC}$: Parâmetros de interesse (Efeito do cluster, Efeito individual, Interação).
• $a_i, b_{i,j}$: Efeitos aleatórios representando a variabilidade do cluster e do cluster-período.
• $\varepsilon_{i,j,k}$: Erro residual.

O modelo assume uma estrutura de correlação intercambiável em blocos, distinguindo entre:

• Correlação dentro do período ($\rho_C$): Correlação entre indivíduos no mesmo cluster e período.
• Correlação entre períodos ($\rho_{CT}$): Correlação entre o mesmo cluster em períodos diferentes.

Derivação de Expressões de Variância

A contribuição metodológica central é a derivação de expressões analíticas de forma fechada para a variância assintótica dos estimadores do efeito do tratamento ($\hat{\beta}_C, \hat{\beta}_I, \hat{\beta}_{IC}$).

• Os autores utilizam a teoria dos Mínimos Quadrados Generalizados (GLS).
• Eles reparametrizam o modelo para separar o efeito marginal do cluster ($\tilde{\beta}_C$) da interação, facilitando a derivação da matriz de covariância.
• As derivações consideram dois cenários:
  1. Com Interação: O modelo inclui o termo $\beta_{IC}$.
  2. Sem Interação: O termo de interação é assumido como zero.
• Os autores também estendem essas derivações para lidar com tamanhos variáveis de cluster-período ($m_{i,j}$), um cenário comum no mundo real, utilizando a fórmula de Sherman-Morrison para inverter a matriz de covariância das médias de cluster-período.

Fórmula de Tamanho Amostral

Usando as expressões de variância derivadas, o artigo fornece fórmulas padrão de tamanho amostral para um teste bilateral:
$$1 = \text{var}(\hat{\theta}) \left( \frac{z_{1-\alpha/2} + z_{1-\beta}}{\delta} \right)^2$$
Onde $\theta$ é o efeito de interesse ($\beta_C, \beta_I,$ ou $\beta_{IC}$), $\delta$ é o tamanho do efeito e $\text{var}(\hat{\theta})$ é a expressão de variância específica derivada para o desenho e modelo escolhidos.

3. Contribuições Principais

1. Primeiras Expressões de Forma Fechada: Este é o primeiro artigo a fornecer fórmulas analíticas de variância e tamanho amostral de forma fechada para ensaios fatoriais que combinam tratamentos randomizados individualmente com desenhos cluster randomizados longitudinais (por exemplo, cunha escalonada).
2. Decomposição da Variância: Os autores demonstram que a variância do efeito em nível individual e do efeito de interação escala com o número total de observações ($N$), semelhante a ensaios randomizados individualmente. Em contraste, a variância do efeito em nível de cluster escala com o número de clusters, semelhante a ECRLs padrão.
3. Tratamento de Tamanhos Variáveis de Cluster: A metodologia acomoda explicitamente números desiguais de participantes por cluster-período, uma ocorrência frequente na prática clínica.
4. Análise de Interação: O artigo fornece fórmulas específicas para a variância do termo de interação, mostrando que, em desenhos divididos, as estimativas de interação podem ser significativamente mais precisas do que as estimativas em nível de cluster se o número de observações por cluster for grande.
5. Aplicação Prática: O artigo inclui um exemplo resolvido usando o ensaio SharES (um estudo de intervenção para câncer de mama) para demonstrar como aplicar essas fórmulas sob diferentes suposições de correlação (intercambiável vs. intercambiável em blocos).

4. Resultados

• Dependências de Variância:
  • Efeito em nível individual ($\beta_I$): A variância depende do tamanho total da amostra ($N$) e da proporção de indivíduos recebendo a intervenção ($\pi_Z$). É amplamente independente do número de clusters.
  • Efeito em nível de cluster ($\beta_C$): A variância depende do número de clusters e do desenho do componente longitudinal (por exemplo, sequência de cunha escalonada).
  • Interação ($\beta_{IC}$): A variância depende do tamanho total da amostra e do produto das proporções de ambos os tratamentos.
• Impacto da Estrutura de Correlação:
  • Usar uma estrutura intercambiável em blocos (distinguindo correlações dentro e entre períodos) geralmente requer tamanhos amostrais maiores para o efeito em nível de cluster em comparação com uma estrutura intercambiável simples, particularmente quando a correlação dentro do período é alta.
  • No entanto, os requisitos de tamanho amostral para efeitos em nível individual permanecem relativamente estáveis entre diferentes estruturas de correlação.
• Aplicação ao Ensaio SharES:
  • Para o ensaio SharES, assumindo uma interação, o número necessário de observações por cluster-período aumentou de 4 (sem interação) para 6 para o efeito em nível de cluster, e de 2 para 3 para o efeito em nível individual.
  • O estudo destacou que, para grandes tamanhos de cluster, o desenho em nível de cluster (componente ECRL) é o principal motor do tamanho total da amostra, e não a randomização em nível individual.

5. Significado

• Eficiência no Desenho de Ensaios: Ao fornecer fórmulas analíticas, os pesquisadores podem avaliar rapidamente desenhos de ensaios concorrentes sem recorrer a simulações demoradas. Isso facilita um "desenho intencional" onde os pesquisadores podem otimizar recursos.
• Viabilidade de Ensaios Complexos: A metodologia reduz a barreira para a condução de ensaios fatoriais multiníveis complexos, que são cada vez mais necessários para avaliar intervenções de ciência da implementação e comportamentais (por exemplo, combinando treinamento de clínicos com aplicativos voltados para pacientes).
• Precisão das Estimativas de Interação: Os resultados sugerem que ECRLs divididos são unicamente poderosos para detectar interações. Como a randomização em nível individual fornece alta precisão para termos de interação, esses desenhos são superiores a desenhos onde todos os fatores são randomizados por cluster quando a interação é uma questão de pesquisa primária.
• Orientação para Alocação de Recursos: As descobertas esclarecem que aumentar o número de clusters é crítico para detectar efeitos em nível de cluster, enquanto aumentar o número de indivíduos por cluster é crítico para detectar efeitos em nível individual e interações. Isso ajuda financiadores e investigadores a alocar recursos de forma mais eficaz.

Em resumo, este artigo preenche uma lacuna metodológica crítica, permitindo o desenho e a análise rigorosos de ensaios longitudinais multiníveis modernos que visam compreender a complexa interação entre intervenções individuais e sistêmicas.