Sample size calculations for multilevel factorial longitudinal cluster randomised trials

Bowden らによる論文「Sample size calculations for multilevel factorial longitudinal cluster randomised trials（多段階因子法縦断的クラスター無作為化試験における標本数計算）」の詳細な技術的要約を以下に示す。

1. 問題提起

臨床試験では、複数の介入を同時に評価し、それらの個別の効果および潜在的な相互作用を理解する必要があることがよくある。個別的無作為化試験や標準的な並行型クラスター無作為化試験（CRT）に対しては因子法デザイン（単位を治療の組み合わせに無作為化する）が確立されているが、分割区画因子法縦断的クラスター無作為化試験（LCRT） に対する方法論には大きなギャップが存在する。

具体的には、既存の方法は以下のデザインを十分に扱えていない。

1. クラスターレベルの介入が縦断的デザイン（例：ステップド・ウェッジまたはクラスタークロスオーバーデザイン）を用いて無作為化される場合。
2. 個人レベルの介入がそれらのクラスター内で独立して無作為化される場合。
3. 研究者が両方の介入の主要効果およびその相互作用を評価する必要がある場合。

現在の文献では、これらの複雑なハイブリッドデザインにおける標本数推定のためにシミュレーションに依存することが多く、閉形式の解析式が欠如している。このため、設計上のトレードオフを迅速に評価したり、相関構造やクラスターサイズなどの特定のパラメータが統計的検出力にどのように影響するかを理解したりすることが困難である。

2. 方法論

著者らは、連続変数アウトカムを持つ分割区画因子法 LCRT に対する包括的な統計的枠組みを開発した。

統計モデル

論文では、観測値 $Y_{i,j,k}$（クラスター $i$、期間 $j$、個人 $k$）に対する線形混合効果モデルを定義している。
$$Y_{i,j,k} = \beta_C X_{i,j} + \beta_I Z_{i,j,k} + \beta_{IC} X_{i,j}Z_{i,j,k} + \beta_j + a_i + b_{i,j} + \varepsilon_{i,j,k}$$
ここで：

• $X_{i,j}$：クラスターレベルで無作為化されたクラスター - 期間レベルの治療指標。
• $Z_{i,j,k}$：クラスター内で無作為化された個人レベルの治療指標。
• $\beta_C, \beta_I, \beta_{IC}$：関心のあるパラメータ（クラスター効果、個人効果、相互作用）。
• $a_i, b_{i,j}$：クラスターおよびクラスター - 期間の変動を表すランダム効果。
• $\varepsilon_{i,j,k}$：残差誤差。

このモデルは、以下の区別を行うブロック交換可能相関構造を仮定している。

• 期間内相関（$\rho_C$）： 同じクラスターかつ同じ期間内の個人間の相関。
• 期間間相関（$\rho_{CT}$）： 異なる期間における同じクラスター間の相関。

分散式の導出

方法論の中核的貢献は、治療効果推定量（$\hat{\beta}_C, \hat{\beta}_I, \hat{\beta}_{IC}$）の漸近分散に対する閉形式の解析式の導出である。

• 著者らは一般化最小二乗法（GLS）の理論を利用している。
• 境界的クラスター効果（$\tilde{\beta}_C$）を相互作用から分離するためにモデルを再パラメータ化し、共分散行列の導出を容易にしている。
• 導出は以下の 2 つのシナリオを考慮している。
  1. 相互作用あり： モデルに $\beta_{IC}$ 項が含まれる場合。
  2. 相互作用なし： 相互作用項がゼロと仮定される場合。
• また、著者らは Sherman-Morrison 公式を利用してクラスター - 期間平均の共分散行列を逆行列化することで、これらの導出を変化するクラスター - 期間サイズ（$m_{i,j}$）を扱うように拡張している。これは現実の一般的なシナリオである。

標本数公式

導出された分散式を用いて、論文は両側検定に対する標準的な標本数公式を提供する。
$$1 = \text{var}(\hat{\theta}) \left( \frac{z_{1-\alpha/2} + z_{1-\beta}}{\delta} \right)^2$$
ここで、$\theta$ は関心のある効果（$\beta_C, \beta_I,$ または $\beta_{IC}$）、$\delta$ は効果量、$\text{var}(\hat{\theta})$ は選択されたデザインおよびモデルに対して導出された特定の分散式である。

3. 主要な貢献

1. 最初の閉形式式： 個別的無作為化治療と縦断的クラスター無作為化デザイン（例：ステップド・ウェッジ）を組み合わせる因子法試験に対する、解析的かつ閉形式の分散および標本数公式を提供する最初の論文である。
2. 分散の分解： 著者らは、個人レベル効果および相互作用効果の分散が、個別的無作為化試験と同様に総観測数（$N$） に比例して増大することを示している。一方、クラスターレベル効果の分散は、標準的な LCRT と同様にクラスター数に比例して増大する。
3. 変化するクラスターサイズの処理： この方法論は、臨床現場で頻繁に発生するクラスター - 期間あたりの参加者数の不均衡を明示的に考慮している。
4. 相互作用分析： 論文は相互作用項の分散に対する特定の公式を提供し、分割区画デザインにおいて、クラスターあたりの観測数が大きい場合、相互作用推定値はクラスターレベル推定値よりもはるかに高精度になり得ることを示している。
5. 実用的応用： 論文には、異なる相関仮定（交換可能対ブロック交換可能）の下でこれらの公式を適用する方法を実証するSharES 試験（乳がん介入研究）の具体例が含まれている。

4. 結果

• 分散の依存関係：
  • 個人レベル効果（$\beta_I$）： 分散は総標本数（$N$）および介入を受ける個人の割合（$\pi_Z$）に依存する。クラスター数にはほとんど依存しない。
  • クラスターレベル効果（$\beta_C$）： 分散はクラスター数および縦断的コンポーネントのデザイン（例：ステップド・ウェッジ配列）に依存する。
  • 相互作用（$\beta_{IC}$）： 分散は総標本数および両方の治療の割合の積に依存する。
• 相関構造の影響：
  • ブロック交換可能構造（期間内および期間間相関を区別する）を使用すると、単純な交換可能構造と比較して、特に期間内相関が高い場合に、クラスターレベル効果に対してより大きな標本数が必要となる傾向がある。
  • しかし、個人レベル効果に対する標本数要件は、相関構造によって比較的安定している。
• SharES 試験への適用：
  • SharES 試験において、相互作用を仮定した場合、クラスターレベル効果に対するクラスター - 期間あたりの必要観測数は、相互作用なし（4）から 6 に増加し、個人レベル効果については 2 から 3 に増加した。
  • この研究は、クラスターサイズが大きい場合、クラスターレベルデザイン（LCRT コンポーネント）が総標本数の主要な決定要因であり、個人レベルの無作為化ではないことを浮き彫りにした。

5. 意義

• 試験設計の効率性： 解析式を提供することで、研究者は時間のかかるシミュレーションに頼ることなく、競合する試験デザインを迅速に評価できる。これにより、リソースを最適化できる「意図的な設計」が促進される。
• 複雑な試験の実現可能性： この方法論は、行動科学および実装科学の介入（例：臨床医のトレーニングと患者向けアプリの組み合わせ）の評価にますます必要とされている複雑な多段階因子法試験の実施における障壁を低下させる。
• 相互作用推定の精度： 結果は、分割区画 LCRT が相互作用を検出するために独自の強みを持つことを示唆している。個人レベルの無作為化が相互作用項に対して高い精度を提供するため、相互作用が主要な研究課題である場合、これらデザインはすべての因子がクラスター無作為化されるデザインよりも優れている。
• リソース配分のガイダンス： 知見は、クラスターレベル効果を検出するにはクラスター数の増加が重要である一方、個人レベル効果および相互作用を検出するにはクラスターあたりの個人数の増加が重要であることを明確にしている。これは、資金提供者および調査者がリソースをより効果的に配分するのを助ける。

要約すると、この論文は重要な方法論的ギャップを埋め、個人レベルおよびシステムレベルの介入間の複雑な相互作用を理解することを目的とした、現代的な多段階縦断試験の厳密な設計と分析を可能にするものである。