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Sample size calculations for multilevel factorial longitudinal cluster randomised trials

本文针对具有连续结局的整群随机化裂区因子纵向试验提出了专用的样本量计算方法，该方法能够评估个体层面与整群层面干预措施及其交互作用在多种纵向设计（如阶梯楔形或整群随机交叉设计）中的联合效应。

原作者： Rhys Bowden, Rebecca Walwyn, Jessica Kasza, Andrew Copas, Fan Li, James Wason, Andrew Forbes

发布于 2026-05-04

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原作者： Rhys Bowden, Rebecca Walwyn, Jessica Kasza, Andrew Copas, Fan Li, James Wason, Andrew Forbes

原始论文采用 CC BY 4.0 许可（http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 ✨ 这是对下方论文的AI生成解释。它不是由作者撰写或认可的。如需技术准确性，请参阅原始论文。阅读完整免责声明

想象你是一位厨师，正试图为一道新菜找出完美的食谱。你有两种主要食材想要测试：一种特殊的香草（我们称之为“个体成分”）和一种特定的烹饪方法（我们称之为“集群成分”）。

通常，科学家进行实验的方式有两种：

个体测试：他们给一些人使用香草，而不给其他人使用，同时所有人采用相同的烹饪方法。
群组测试：他们将烹饪方法应用于整个厨房（集群），而不应用于其他厨房，同时这些厨房里的所有人都食用相同的食物。

但如果你想要同时测试两者呢？如果你还想知道，当香草与特殊烹饪方法结合使用时，味道是否更好呢？这就是本文的切入点。它提供了一份新的“数学食谱”，用于精确计算你需要测试多少人才能获得明确的答案。

以下是本文内容的分解，使用简单的类比：

1. 问题：“裂区”厨房

本文聚焦于一种特定类型的实验，称为“裂区析因纵向集群随机试验”。这个术语很长，让我们将其分解：

裂区：想象一个大型花园（即“集群”）。你决定用一种特殊肥料（集群干预）浇灌整个花园。但在花园内部，你有单株植物。你决定给其中一些植物喷洒特殊喷雾（个体干预），而让其他植物保持原样。你正在同时测试整个花园的肥料和单株植物的喷雾。
纵向：这不仅仅是一次性的快照。你正在随时间观察这些花园。也许你开始时不使用肥料，然后在季节过半时，将某些花园切换到使用肥料。这就像“阶梯式楔形”设计，干预措施随时间逐步展开。
挑战：当你将这两者混合在一起（同时测试随时间变化的群体变化和个体变化）时，数学变得极其复杂。之前的数学工具可以处理“随时间变化的群体”部分或“个体”部分，但它们难以处理两者的结合，尤其是当你想要知道两种干预措施是否存在交互作用时（即：喷雾在肥料存在的情况下是否效果更好？）。

2. 解决方案：新的计算器

作者（Rhys Bowden 及其同事）创建了一套新的闭式公式。

可以将之前的方法想象成试图通过运行数千次计算机模拟来猜测答案（就像掷数百万次骰子以观察会发生什么）。这非常耗时，而且无法告诉你为什么答案是这样的。

本文提供了一个直接计算器。它给出了一个特定的方程，你只需将你的数字代入（你有多少个群组、每个群组有多少人、群组内成员的相似程度等），它就能立即告诉你：

你需要招募多少人。
你的研究在检测效应时将拥有多少“统计功效”（置信度）。

3. 关键洞察：谁更重要？

本文最有趣的发现之一是关于“噪声”来源的。

群体效应：如果你想知道肥料（集群干预）是否有效，你的准确度主要取决于你拥有多少个花园（集群）。
个体效应：如果你想知道喷雾（个体干预）是否有效，你的准确度主要取决于你总共拥有多少植物（个体）。

本文表明，尽管肥料是施加于整个花园的，但关于个体喷雾的数学计算却出人意料地稳健。它随总人数而非群组数量进行扩展。这对研究人员来说是个好消息，因为这意味着即使你没有大量的群组，只要群组内有足够多的人，你也能获得关于个体治疗的非常精确的答案。

4. “交互作用”的转折

本文还解决了交互作用这一棘手问题。

当肥料存在时，喷雾是否效果更好？

作者表明，在这些特定的“裂区”设计中，你实际上可以非常精确地估算这种交互作用。事实上，随着你在每个时间段增加更多人，你检测这种“交互作用”的能力甚至比你检测主要群体效应的能力更加敏锐。这就像拥有一把放大镜，随着你向研究中添加更多人，它的放大能力变得更强。

5. 现实世界示例：SharES 试验

为了证明其数学方法的有效性，作者将其应用于一项名为SharES 试验的真实研究。

设置：该试验关注乳腺癌患者。
- 个体层面：患者获得了一个决策工具（如小册子或应用程序）。
- 群体层面：临床医生获得了一个仪表板，帮助他们审查患者需求。
结果：作者利用他们的新公式，精确计算出在每个时间段内，每个诊所需要有多少患者，才能看出这些工具是否有效。他们表明，如果你忽略两种工具之间的交互作用，你需要的患者人数较少。但如果你确实想要查看这些工具结合使用时是否效果更好，你就需要招募更多的人。

总结

简而言之，本文是构建更好实验的操作手册。它告诉研究人员，当他们同时测试两种不同的事物时——一种随时间影响整个群体，另一种影响个体——应如何精确地确定研究规模。它用快速、清晰的数学方法取代了缓慢且充满猜测的模拟，确保研究既不会太小（浪费时间），也不会太大（浪费资金）。

以下是 Bowden 等人所著论文《多水平因子纵向整群随机试验的样本量计算》的详细技术总结。

1. 问题陈述

临床试验通常需要同时评估多种干预措施，以了解其单独效应及潜在的交互作用。虽然因子设计（将单位随机分配至不同治疗组合）在个体随机化试验和标准平行整群随机试验（CRTs）中已确立，但在**裂区因子纵向整群随机试验（LCRTs）**的方法学方面存在显著空白。

具体而言，现有方法未能充分解决以下设计：

整群水平干预采用纵向设计（如阶梯楔形或整群交叉设计）进行随机化。
个体水平干预在这些整群内部独立进行随机化。
研究人员需要评估两种干预措施的主效应及其交互作用。

当前文献在评估这些复杂混合设计的样本量时，往往依赖模拟，缺乏封闭形式的解析表达式。这使得快速评估设计权衡或理解特定参数（如相关结构或整群规模）如何影响统计功效变得困难。

2. 方法论

作者针对具有连续结局的裂区因子 LCRTs开发了一个全面的统计框架。

统计模型

论文定义了一个线性混合效应模型，用于描述观测值 $Y_{i,j,k}$ （第 $i$ 个整群、第 $j$ 个时期中的第 $k$ 个个体）：
$Y_{i,j,k} = \beta_C X_{i,j} + \beta_I Z_{i,j,k} + \beta_{IC} X_{i,j}Z_{i,j,k} + \beta_j + a_i + b_{i,j} + \varepsilon_{i,j,k}$
其中：

$X_{i,j}$ ：整群 - 时期水平的治疗指示变量（在整群水平随机化）。
$Z_{i,j,k}$ ：个体水平治疗指示变量（在整群内部随机化）。
$\beta_C, \beta_I, \beta_{IC}$ ：感兴趣参数（整群效应、个体效应、交互作用）。
$a_i, b_{i,j}$ ：代表整群变异和整群 - 时期变异的随机效应。
$\varepsilon_{i,j,k}$ ：残差误差。

该模型假设区块可交换相关结构，区分了：

同期相关（ $\rho_C$ ）： 同一整群和同一时期内个体之间的相关性。
跨期相关（ $\rho_{CT}$ ）： 同一整群在不同时期之间的相关性。

方差表达式的推导

核心方法学贡献是推导了治疗效应估计量（ $\hat{\beta}_C, \hat{\beta}_I, \hat{\beta}_{IC}$ ）渐近方差的封闭形式解析表达式。

作者利用了广义最小二乘法（GLS）理论。
他们重新参数化模型，将边际整群效应（ $\tilde{\beta}_C$ ）与交互作用分离，从而促进了协方差矩阵的推导。
推导考虑了两种情形：
1. 包含交互作用： 模型包含 $\beta_{IC}$ 项。
2. 不包含交互作用： 假设交互作用项为零。
作者还利用 Sherman-Morrison 公式对整群 - 时期均值的协方差矩阵求逆，将这些推导扩展到处理可变的整群 - 时期规模（ $m_{i,j}$ ），这是现实世界中的常见情况。

样本量公式

利用推导出的方差表达式，论文提供了双侧检验的标准样本量公式：
$1 = \text{var}(\hat{\theta}) \left( \frac{z_{1-\alpha/2} + z_{1-\beta}}{\delta} \right)^2$
其中 $\theta$ 是感兴趣效应（ $\beta_C, \beta_I,$ 或 $\beta_{IC}$ ）， $\delta$ 是效应量， $\text{var}(\hat{\theta})$ 是为所选设计和模型推导出的特定方差表达式。

3. 主要贡献

首个封闭形式表达式： 这是第一篇为结合个体随机化治疗与纵向整群随机设计（如阶梯楔形）的因子试验提供解析、封闭形式方差和样本量公式的论文。
方差分解： 作者证明，个体水平效应和交互作用效应的方差与总观测数（ $N$ ）成比例，类似于个体随机化试验。相比之下，整群水平效应的方差与整群数量成比例，类似于标准 LCRTs。
处理可变整群规模： 该方法明确容纳了每个整群 - 时期参与者数量不等的情况，这是临床实践中的常见现象。
交互作用分析： 论文提供了交互作用项方差的特定公式，表明在裂区设计中，如果每个整群的观测数较大，交互作用估计值的精度可能显著高于整群水平估计值。
实际应用： 论文包含了一个使用SharES 试验（一项乳腺癌干预研究）的实例，演示了如何在不同的相关假设（可交换 vs. 区块可交换）下应用这些公式。

4. 结果

方差依赖性：
- 个体水平效应（ $\beta_I$ ）： 方差取决于总样本量（ $N$ ）和接受干预的个体比例（ $\pi_Z$ ）。它很大程度上独立于整群数量。
- 整群水平效应（ $\beta_C$ ）： 方差取决于整群数量和纵向部分的设计（如阶梯楔形序列）。
- 交互作用（ $\beta_{IC}$ ）： 方差取决于总样本量以及两种治疗比例的乘积。
相关结构的影响：
- 使用区块可交换结构（区分同期和跨期相关性）通常比简单的可交换结构需要更大的样本量来检测整群水平效应，特别是在同期相关性较高时。
- 然而，个体水平效应的样本量需求在不同相关结构下保持相对稳定。
SharES 试验应用：
- 对于 SharES 试验，假设存在交互作用时，整群水平效应所需的每个整群 - 时期观测数从 4（无交互作用）增加到 6，个体水平效应则从 2 增加到 3。
- 该研究强调，对于大型整群，整群水平设计（LCRT 部分）是总样本量的主要驱动因素，而非个体水平随机化。

5. 意义

试验设计效率： 通过提供解析公式，研究人员可以快速评估竞争性的试验设计，而无需诉诸耗时的模拟。这促进了“有目的的设计”，使研究人员能够优化资源。
复杂试验的可行性： 该方法降低了开展复杂多水平因子试验的门槛，这类试验对于评估行为和实施科学干预措施（例如，结合临床医生培训与面向患者的应用程序）日益必要。
交互作用估计的精度： 结果表明，裂区 LCRTs 在检测交互作用方面具有独特的优势。由于个体水平随机化为交互作用项提供了高精度，当交互作用是主要研究问题时，这些设计优于所有因素均为整群随机化的设计。
资源分配指导： 研究结果阐明，增加整群数量对于检测整群水平效应至关重要，而增加每个整群内的个体数量对于检测个体水平效应和交互作用至关重要。这有助于资助者和研究人员更有效地分配资源。

总之，这篇论文填补了一个关键的方法学空白，使得旨在理解个体与系统干预之间复杂相互作用的现代多水平纵向试验的严谨设计和分析成为可能。