Sample size calculations for multilevel factorial longitudinal cluster randomised trials

Bowden 등 저자의 논문 "Sample size calculations for multilevel factorial longitudinal cluster randomised trials"(다수준 계인적 종단 군집 무작위 대조 시험을 위한 표본 크기 계산) 에 대한 상세한 기술적 요약은 다음과 같습니다.

1. 문제 제기

임상 시험은 종종 개별 효과와 잠재적 상호작용을 이해하기 위해 여러 개입을 동시에 평가해야 합니다. 계인적 설계(단위를 치료 조합에 무작위 배정) 는 개별 무작위 시험과 표준 병렬 군집 무작위 대조 시험 (CRT) 에서는 잘 확립되어 있지만, **분할 플롯 계인적 종단 군집 무작위 대조 시험 (LCRT)**을 위한 방법론에는 상당한 격차가 존재합니다.

구체적으로, 기존 방법론은 다음과 같은 설계를 적절히 다루지 못합니다:

1. 군집 수준 개입이 종단 설계 (예: 단계적 와이드 또는 군집 교차 설계) 를 사용하여 무작위 배정되는 경우.
2. 개별 수준 개입이 해당 군집 내에서 독립적으로 무작위 배정되는 경우.
3. 연구자가 두 개입의 주효과와 상호작용을 모두 평가해야 하는 경우.

현재 문헌은 이러한 복잡한 하이브리드 설계에서 표본 크기 추정을 위해 시뮬레이션에 의존하는 경우가 많으며, 폐형 분석식 (closed-form analytical expressions) 이 부족합니다. 이로 인해 설계상의 트레이드오프를 신속하게 평가하거나 상관 구조나 군집 크기 같은 특정 매개변수가 통계적 검정력에 미치는 영향을 이해하기 어렵습니다.

2. 방법론

저자들은 연속형 결과를 가진 분할 플롯 계인적 LCRT를 위한 포괄적인 통계 프레임워크를 개발했습니다.

통계 모델

이 논문은 관찰치 $Y_{i,j,k}$ (군집 $i$, 기간 $j$의 개인 $k$) 에 대한 선형 혼합 효과 모델을 정의합니다:
$$Y_{i,j,k} = \beta_C X_{i,j} + \beta_I Z_{i,j,k} + \beta_{IC} X_{i,j}Z_{i,j,k} + \beta_j + a_i + b_{i,j} + \varepsilon_{i,j,k}$$
여기서:

• $X_{i,j}$: 군집 수준에서 무작위 배정된 군집 - 기간 수준 치료 지표.
• $Z_{i,j,k}$: 군집 내에서 무작위 배정된 개별 수준 치료 지표.
• $\beta_C, \beta_I, \beta_{IC}$: 관심 매개변수 (군집 효과, 개별 효과, 상호작용).
• $a_i, b_{i,j}$: 군집 및 군집 - 기간 변이를 나타내는 랜덤 효과.
• $\varepsilon_{i,j,k}$: 잔차 오차.

이 모델은 블록 교환 가능 상관 구조를 가정하며, 다음을 구분합니다:

• 기간 내 상관 ($\rho_C$): 동일한 군집과 기간 내 개인들 간의 상관관계.
• 기간 간 상관 ($\rho_{CT}$): 서로 다른 기간에 걸친 동일한 군집 간의 상관관계.

분산 식 유도

핵심 방법론적 기여는 치료 효과 추정치 ($\hat{\beta}_C, \hat{\beta}_I, \hat{\beta}_{IC}$) 의 점근적 분산에 대한 폐형 분석식을 유도한 것입니다.

• 저자들은 일반 최소제곱 (GLS) 이론을 활용합니다.
• 교차항을 분리하여 한계 군집 효과 ($\tilde{\beta}_C$) 를 재매개변수화함으로써 공분산 행렬의 유도를 용이하게 합니다.
• 유도 과정은 두 가지 시나리오를 고려합니다:
  1. 상호작용 포함: 모델에 $\beta_{IC}$ 항이 포함됨.
  2. 상호작용 제외: 상호작용 항이 0 이라고 가정함.
• 저자들은 Sherman-Morrison 공식을 활용하여 군집 - 기간 평균의 공분산 행렬을 역행렬로 변환함으로써, **변동하는 군집 - 기간 크기 ($m_{i,j}$)**를 처리하는 것으로도 이러한 유도를 확장합니다. 이는 일반적인 현실 세계 시나리오입니다.

표본 크기 공식

유도된 분산 식을 사용하여, 이 논문은 양측 검정을 위한 표준 표본 크기 공식을 제공합니다:
$$1 = \text{var}(\hat{\theta}) \left( \frac{z_{1-\alpha/2} + z_{1-\beta}}{\delta} \right)^2$$
여기서 $\theta$는 관심 효과 ($\beta_C, \beta_I,$ 또는 $\beta_{IC}$) 이고, $\delta$는 효과 크기이며, $\text{var}(\hat{\theta})$는 선택된 설계 및 모델에 대해 유도된 특정 분산 식입니다.

3. 주요 기여

1. 최초의 폐형 식: 이는 개별 무작위 치료와 종단 군집 무작위 설계 (예: 단계적 와이드) 를 결합한 계인적 시험에 대한 분석적 폐형 분산 및 표본 크기 공식을 제공하는 첫 번째 논문입니다.
2. 분산 분해: 저자들은 개별 수준 효과와 상호작용 효과의 분산이 **총 관찰 수 ($N$)**에 비례하여 증가함을 보여줍니다. 이는 개별 무작위 시험과 유사합니다. 반면, 군집 수준 효과의 분산은 군집 수에 비례하여 증가하며, 이는 표준 LCRT 와 유사합니다.
3. 변동하는 군집 크기 처리: 이 방법론은 임상 현장에서 빈번하게 발생하는 군집 - 기간당 참가자 수의 불평등을 명시적으로 수용합니다.
4. 상호작용 분석: 이 논문은 상호작용 항의 분산에 대한 특정 공식을 제공하며, 분할 플롯 설계에서 군집당 관찰 수가 크다면 상호작용 추정치가 군집 수준 추정치보다 훨씬 정밀할 수 있음을 보여줍니다.
5. 실무 적용: 이 논문은 다양한 상관 가정 (교환 가능 대 블록 - 교환 가능) 하에서 이러한 공식을 적용하는 방법을 보여주기 위해 SharES 시험(유방암 개입 연구) 을 사용한 사례 연구를 포함합니다.

4. 결과

• 분산 의존성:
  • 개별 수준 효과 ($\beta_I$): 분산은 총 표본 크기 ($N$) 와 개입을 받는 개인의 비율 ($\pi_Z$) 에 의존합니다. 이는 군집 수와 거의 무관합니다.
  • 군집 수준 효과 ($\beta_C$): 분산은 군집 수와 종단 구성 요소의 설계 (예: 단계적 와이드 순서) 에 의존합니다.
  • 상호작용 ($\beta_{IC}$): 분산은 총 표본 크기와 두 치료 비율의 곱에 의존합니다.
• 상관 구조의 영향:
  • 블록 - 교환 가능 구조 (기간 내 및 기간 간 상관관계를 구분) 를 사용하는 것은 특히 기간 내 상관관계가 높은 경우, 단순 교환 가능 구조에 비해 군집 수준 효과에 대해 일반적으로 더 큰 표본 크기를 요구합니다.
  • 그러나 개별 수준 효과에 대한 표본 크기 요구 사항은 상관 구조에 따라 상대적으로 안정적입니다.
• SharES 시험 적용:
  • SharES 시험의 경우, 상호작용을 가정할 때 군집 수준 효과에 대한 군집 - 기간당 필요한 관찰 수는 상호작용이 없는 경우 4 에서 6 으로 증가했으며, 개별 수준 효과에 대해서는 2 에서 3 으로 증가했습니다.
  • 이 연구는 큰 군집 크기의 경우, 군집 수준 설계(LCRT 구성 요소) 가 개별 수준 무작위 배정이 아닌 총 표본 크기의 주요 동인임을 강조했습니다.

5. 의의

• 시험 설계의 효율성: 분석적 공식을 제공함으로써 연구자들은 시간 소모적인 시뮬레이션에 의존하지 않고 경쟁적인 시험 설계를 신속하게 평가할 수 있습니다. 이는 연구자가 자원을 최적화할 수 있는 '목적 지향적 설계'를 촉진합니다.
• 복잡한 시험의 실현 가능성: 이 방법론은 행동 및 구현 과학 개입 (예: 임상가 교육과 환자 대상 앱의 결합) 을 평가하는 데 점점 더 필요해지고 있는 복잡한 다수준 계인적 시험을 수행하는 장벽을 낮춥니다.
• 상호작용 추정의 정밀도: 결과는 분할 플롯 LCRT 가 상호작용을 감지하는 데 독보적으로 강력함을 시사합니다. 개별 수준 무작위 배정이 상호작용 항에 대해 높은 정밀도를 제공하기 때문에, 상호작용이 주요 연구 질문인 경우 이러한 설계는 모든 요인이 군집 무작위 배정되는 설계보다 우수합니다.
• 자원 배분에 대한 지침: 연구 결과는 군집 수준 효과를 감지하려면 군집 수를 늘리는 것이 중요하고, 개별 수준 효과 및 상호작용을 감지하려면 군집당 개인 수를 늘리는 것이 중요함을 명확히 합니다. 이는 자금 지원자와 연구자가 자원을 더 효과적으로 배분하는 데 도움을 줍니다.

요약하자면, 이 논문은 개인 및 체계적 개입 간의 복잡한 상호작용을 이해하려는 현대적 다수준 종단 시험의 엄격한 설계 및 분석을 가능하게 하는 중요한 방법론적 격차를 메우고 있습니다.