Epithelial to mesenchymal transition and M2 macrophages drive aggressiveness in murine and human sarcomatoid urothelial carcinoma.
تُوصّف هذه الدراسة خطوط خلايا سرطان المثانة الجديدة لدى الفئران، ولا سيما نموذج سرطان الخلايا الظهارية الساركوماتية (SUC) من نوع BBN966، والذي يحاكي البيولوجيا العدوانية المدفوعة بالانتقال الظهاري المتوسطي (EMT) وتسلل الخلايا البلعمية من النوع M2 في سرطان الخلايا الظهارية الساركوماتية البشري، مما يوفر منصة قبل سريرية قيمة لاختبار العلاجات المناعية مثل مضادات PD1.
البحث الأصلي مرخَّص بموجب CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). هذا شرح مولَّده بالذكاء الاصطناعي لبحث مسبق لم يخضع لمراجعة الأقران. وهو ليس نصيحة طبية. لا تتخذ أي قرارات تتعلق بصحتك بناءً على هذا المحتوى. اقرأ إخلاء المسؤولية الكامل
ليس سرطان المثانة مرضاً واحداً، بل هو مجموعة من أنواع مختلفة، يتصرف كل منها بطريقته الخاصة. تتبع معظم الحالات نمطاً يمكن التنبؤ به، حيث تستجيب جيداً للعلاجات القياسية. ومع ذلك، فإن نوعاً نادراً وخطيراً يُعرف باسم "سرطانة المثانة الساركوماتوئيدية" (sarcomatoid urothelial carcinoma) يتصرف بشكل مختلف؛ فهو عدواني، وينمو بسرعة، وغالباً ما يقاوم العلاجات التي تنجح مع المرضى الآخرين. ولأن هذا النوع المحدد غير شائع للغاية، فقد كافح العلماء للعثور على عينات كافية لدراسته في المختبر. وبدون نموذج موثوق لاختبار الأدوية الجديدة، كان تطوير علاجات أفضل يشبه محاولة التنقل في غرفة مظلمة دون ضوء. لقد تمثل التحدي المركزي في إنشاء نظام حي يحاكي هذا المرض البشري النادر بدقة كافية ليكون مفيداً، وفي الوقت نفسه يكون قوياً بما يكفي لينمو في بيئة مختبرية حيث يمكن للباحثين مراقبة كيفية تفاعله مع الأفكار الجديدة.
ولحل هذه المشكلة، شرع فريق من الباحثين في جامعة جونز هوبكنز ومؤسسات أخرى في بناء نوع جديد من النماذج باستخدام الفئران. بدأوا بأورام مثانة تم استحثاثها في الفئران باستخدام مادة كيميائية معروفة بأنها تسبب السرطان. في البداية، عندما حاولوا زراعة هذه الخلايا الورمية في فئران سليمة ذات جهاز مناعي كامل، رفضت الخلايا ببساو نموها؛ إذ تعرفت الدفاعات الطبيعية للفئران على الخلايا كأجسام غريبة وأوقفت استقرارها. ثم اتبع الباحثون نهجاً مختلفاً، حيث نقلوا الخلايا إلى فئران تفتقر إلى أجهزة مناعية ناضجة، وتحديداً تلك التي تفتقر إلى الخلايا البائية (B) والخلا cells التائية (T)، وهي الجنود الأساسيون في الجسم ضد العدوى والسرطان. وفي هذه الفئران التي تعاني من نقص المناعة، بدأت الخلايا الورمية تنمو بقوة.
قام الفريق بعد ذلك بخطوة حاسمة: أخذوا الأورام المتنامية من الفئران التي تعاني من نقص المناعة ونقلوها مرة أخرى إلى فئران سليمة ذات أجهزة مناعية كاملة. ومن المثير للدهشة أن الخلايا التي نمت في البيئة التي تفتقر إلى المناعة قد تغيرت؛ فقد تعلمت كيف تنجو وتزدهر حتى عند مواجهة جهاز مناعي يعمل بكامل طاقته. هذه العملية، التي أطلق عليها الباحثون اسم "إعادة التدوير"، أنتجت ثلاثة خطوط متميزة من الخلايا الورمية. نما كل خط بسرعة مختلفة وبدا مختلفاً تحت المجهر. وقد فحص ثلاثة خبراء مستقلين في أمراض المثانة هذه الأورام الجديدة وأكدوا أنها تمثل أنواعاً مختلفة من المرض. أحد الخطوط، الذي سُمي BBN966، بدا تماماً مثل النوع الساركوماتوي العدواني الموجود لدى البشر. بينما بدا الخط الآخر، BBN964، مزيجاً بين النوع الساركوماتوي ونوع آخر يسمى "الحرشفي" (squamous). أما الخط الثالث، BBN975، فقد شابه النوع الحرشفي.
تساءل الباحثون بعد ذلك عما إذا كانت هذه النماذج الجديدة للفئران تعكس حقاً المرض البشري. فقاموا بفحص التركيب الجيني للأورام، ومقارنة خلايا الفئران ببيانات المرضى البشر وحتى الكلاب، التي يمكن أن تصاب بأسواع مماثلة من سرطان المثانة. ووجدوا اتساقاً صارخاً؛ إذ شارك الورم الفأري الذي يشبه سرطان المثانة الساركوماتوي البشري، BBN966، بصمة جينية محددة مع نظائره البشرية والكلبية. كما افتقر إلى علامات معينة توجد عادة في خلايا المثانة الطبيعية، وهي سمة تُعرف بالنمط الظاهري "ثنائي السلب" (double-negative). كما أظهر مستويات عالية من عملية بيولوجية تسمى "الانتقال الظهاري-المتوسطي" (EMT). وببساطة، فإن EMT هو عندما تفقد الخلايا قدرتها على الالتصاق ببعضها البعض وتصبح أكثر قدرة على الحركة، وهو تغيير يسمح للسرطان بالانتشار. وقد وُجد نفس المستوى العالي من EMT في الأورام البشرية والكلبية، مما أكد أن نموذج الفئرما قد التقط سمة رئيسية للمرض الحقيقي.
كشفت الدراسة أيضاً عما يحدث داخل بيئة الورم، المعروفة باسم "البيئة الدقيقة للورم". اكتشف الباحثون أن أورام BBN966 العدوانية مليئة بنوع معين من الخلايا المناعية يسمى "البلعم من النوع M2" (M2 macrophage). هذه الخلايا هي خلايا مثبطة بشكل عام؛ إذ تميل إلى تهدئة الجهاز المناعي بدلاً من مهاجمة السرطان. وطابقت هذه النتيجة ما رآه الفريق في المرضى البشر، حيث كانت الأورام الأكثر خطورة غنية أيضاً بهذه الخلايا المثبطة. في المقابل، احتوى الورم الهجين الأقل عدوانية، BBN964، على مزيج مختلف من الخلايا المناعية، مما يشير إلى أن الطريقة التي يتفاعل بها الجهاز المناعي مع الورم هي عامل رئيسي في مدى عدوانية السرطان.
أخيراً، اختبر الفريق ما إذا كانت هذه النماذج الجديدة يمكن أن تساعد في التنبؤ بكيفية استجابة المرضى للعلاج. ركزوا على فئة من الأدوية تسمى "مثبطات نقاط التفتيش المناعية"، والتي تعمل على رفع "الكوابح" عن الجهاز المناعي ليتمكن من مهاجمة السرطان. في المرضى البشر المصابين بالسرطان الساركوماتوي، أظهرت هذه الأدوية نتائج واعدة، ولكن ليس للجميع. قام الباحثون بقياس بروتين يسمى PD-L1 على سطح الأورام البشرية ووجدوا أن أكثر من نصف المرضى لديهم مستويات عالية جداً من هذا البروتين، مما يشير غالباً إلى أن الورم قد يستجيب لهذه الأدوية. وعندما عالجوا أورام فئران BBN966 بجسم مضاد يغلق المسار نفسه، نمت الأورام ببطء شديد. ومع ذلك، أظهرت أورام BBN964 الهجينة استجابة مختلطة، حيث انكمشت بعضها واستمر البعض الآخر في النمو. وقد عكست هذه النتيجة التباين المشاهد في المرضى البشر، مما يشير إلى إمكانية استخدام نموذج الفئران لاختبار أي مجموعات من الأدوية قد تعمل بشكل أفضل لأنواع مختلفة من هذا السرطان الصعب.
من خلال إنشاء هذه النماذج الثلاثة المتميزة والنامية، قدم الباحثون أداة جديدة للمجتمع العلمي. لقد أثبتوا أنه من الممكن توليد أورام تحاكي الأشكال النادرة والعدوانية لسرطان المثانة الموجودة لدى البشر. هذه النماذج ليست مجرد نسخ؛ بل تحمل نفس الخصائص الجينية والمناعية التي تجعل المرض البشري صعب العلاج. ومع هذه الأدوات، يمكن للعلماء الآن اختبار علاجات جديدة في نظام حي يتصرف مثل الواقع، مما يوفر مساراً أوضح نحو إيجاد علاجات فعالة للمرضى الذين يملكون حالياً خيارات قليلة جداً.
غارق في أبحاث مجالك؟
تصلك نشرة يومية بأحدث الأبحاث المطابقة لكلماتك البحثية المفتاحية — مع ملخصات تقنية، بلغتك.