Epithelial to mesenchymal transition and M2 macrophages drive aggressiveness in murine and human sarcomatoid urothelial carcinoma.

방광암은 단일 질병이 아니라 각각 고유한 방식으로 행동하는 다양한 유형들의 집합체입니다. 대부분의 사례는 예측 가능한 패턴을 따르며 표준 치료에 잘 반응합니다. 그러나 육종성 요로상피암(sarcomatoid urothelial carcinoma)으로 알려진 드물고 위험한 변종은 다르게 행동합니다. 이 암은 공격적이고 빠르게 성장하며, 종종 다른 환자들에게 효과가 있는 치료법에도 저항합니다. 이 특정 유형은 매우 드물기 때문에, 과학자들은 실험실에서 연구하기 위한 충분한 샘플을 찾는 데 어려움을 겪어 왔습니다. 새로운 약물을 테스트할 신뢰할 수 있는 모델 없이는, 새로운 아이디어에 어떻게 반응하는지 관찰할 수 있는 실험실 환경에서 새로운 치료법을 개발하는 것은 마치 빛 없이 어두운 방을 항해하는 것과 같았습니다. 핵심적인 과제는 이 희귀한 인간 질병을 유용할 만큼 충분히 밀접하게 모사하면서도, 연구자들이 새로운 아이디어에 어떻게 반응하는지 관찰할 수 있는 실험실 환경에서 자랄 수 있을 만큼 견고한 살아있는 시스템을 만드는 것이었습니다.

이를 해결하기 위해 존스 홉킨스 대학교와 다른 기관의 연구진은 생쥐를 이용한 새로운 종류의 모델을 구축하기로 했습니다. 그들은 암을 유발하는 것으로 알려진 화학 물질을 사용하여 생쥐에게 유도된 방광 종양에서 시작했습니다. 처음에 그들이 완전한 면역 체계를 가진 건강한 생쥐에게 이 종양 세포들을 키우려고 했을 때, 세포들은 단순히 성장을 거부했습니다. 생쥐의 자연적인 방어 기제가 세포를 외부 물질로 인식하여 세포가 자리 잡는 것을 막았기 때문입니다. 연구진은 다른 접근 방식을 취했습니다. 그들은 세포들을 성숙한 면역 세포, 특히 감염과 암에 대항하는 신체의 주요 병사인 B세포와 T세포가 결여된 면역 결핍 생쥐로 옮겼습니다. 이 면역 결핍 생쥐 안에서 종양 세포들은 활발하게 자라나기 시작했습니다.

연구진은 결정적인 단계를 수행했습니다. 그들은 면역 결핍 생쥐에서 자라난 종양을 가져와서 면역 체계가 온전한 건강한 생쥐에게 다시 이식했습니다. 놀랍게도, 면역 결핍 환경에서 자라난 세포들은 변화해 있었습니다. 세포들은 기능적인 면역 체계에 직면했을 때조차 살아남고 번성하는 법을 배웠습니다. 연구진이 "재활용(recycling)"이라고 부른 이 과정을 통해 세 가지 뚜렷한 종양 세포 계통이 생성되었습니다. 각 계통은 서로 다른 속도로 자랐으며 현미경 아래에서 서로 다르게 보였습니다. 세 명의 독립적인 방광 병리학 전문가들은 이 새로운 종양들을 검토하고, 이것들이 질병의 서로 다른 유형을 나타낸다는 것을 확인했습니다. BBN966이라는 이름의 한 계통은 인간에게서 발견되는 공격적인 육종성 변종과 똑같이 보였습니다. 또 다른 BBN964는 육종성과 편평 세포(squamous)라고 불리는 다른 유형 사이의 혼합체처럼 보였습니다. 세 번째인 BBN975는 편평 세포 유형을 닮았습니다.

연구진은 이 새로운 생쥐 모델들이 진정으로 인간의 질병을 반영하는지 질문했습니다. 그들은 생쥐 세포를 인간 환자 및 유사한 방광암이 발생할 수 있는 개(dog)의 데이터와 비교하여 종양의 유전적 구성을 살펴보았습니다. 그들은 놀라운 일관성을 발견했습니다. 인간의 육종성 암과 닮은 생쥐 종양인 BBN966은 인간 및 개 모델과 공유되는 특정 유전적 특징을 가지고 있었습니다. 이 종양은 정상적인 방광 세포에 보통 존재하는 특정 표지자가 결여되어 있는데, 이는 "이중 음성(double-negative)" 표현형으로 알려진 특성입니다. 또한 이 종양은 상피-간엽 이행(epithelial-to-mesenchymal transition, EMT)이라 불리는 생물학적 과정의 높은 수준을 보여주었습니다. 간단히 말해, EMT는 세포가 서로 결합하는 능력을 잃고 더 이동성이 높아지는 변화를 의미하며, 이는 암이 퍼지게 하는 변화입니다. 이와 동일한 높은 수준의 EMT가 인간과 개의 종양에서도 발견되었으며, 이는 생쥐 모델이 실제 질병의 핵심적인 특징을 포착했음을 확인시켜 주었습니다.

이 연구는 종양의 환경, 즉 종양 미세환경 내부에서 어떤 일이 일어나고 있는지도 밝혀냈습니다. 연구진은 공격적인 BBN966 종양이 특정 유형의 면역 세포인 M2 대식세포(M2 macrophage)로 가득 차 있다는 것을 발견했습니다. 이 세포들은 일반적으로 억제적인 성격을 띠며, 암을 공격하기보다는 면역 체계를 진정시키는 경향이 있습니다. 이 발견은 가장 위험한 종양들 역시 이러한 억제 세포들이 풍부하다는 것을 확인한 팀의 인간 환자 관찰 결과와 일치했습니다. 반면, 덜 공격적인 혼합형 종양인 BBN964는 다른 종류의 면역 세포 구성을 보였습니다. 이는 면역 체계가 종양과 어떻게 상호작용하는지가 암이 얼마나 공격적이 되는지에 대한 주요 요인임을 시사했습니다.

마지막으로, 연구진은 이 새로운 모델들이 환자의 치료 반응을 예측하는 데 도움이 될 수 있는지 테스트했습니다. 그들은 면역 체계의 브레이크를 해제하여 암을 공격할 수 있도록 하는 면역 관문 억제제(immune checkpoint inhibitors)라는 약물군에 집중했습니다. 육종성 암을 가진 인간 환자들에게서 이 약물들은 유망한 결과를 보여왔지만, 모든 사람에게 효과적인 것은 아니었습니다. 연구진은 인간 종양 표면의 PD-L1이라는 단백질을 측정하였고, 환자의 절반 이상이 이 단백질의 수치가 매우 높다는 것을 발견했는데, 이는 종양이 이 약물에 반응할 가능성이 높다는 신호입니다. 연구진이 동일한 경로를 차단하는 항체를 BBN966 생쥐 종양에 처리했을 때, 종양의 성장은 현저히 느려졌습니다. 그러나 혼합형인 BBN964 종양은 일부는 줄어들고 일부는 계속 자라는 등 섞인 반응을 보였습니다. 이 결과는 인간 환자들에게서 나타나는 가변성을 그대로 반영한 것으로, 이 생쥐 모델이 이 어려운 종류의 암에 대해 어떤 약물 조합이 가장 잘 작동할지 테스트하는 데 사용될 수 있음을 시사합니다.

이 세 가지 뚜렷하게 성장하는 모델을 만듦으로써, 연구진은 과학계에 새로운 도구를 제공했습니다. 그들은 인간에게서 발견되는 희귀하고 공격적인 형태의 방광암을 모사하는 모델을 생성하는 것이 가능하다는 것을 보여주었습니다. 이 모델들은 단순한 복제품이 아닙니다. 이들은 인간 질병을 어렵게 만드는 것과 동일한 유전적 및 면역적 특성을 지니고 있습니다. 이러한 도구들을 통해, 과학자들은 이제 실제 질병과 같이 행동하는 살아있는 시스템 내에서 새로운 치료법을 테스트할 수 있게 되었으며, 이는 현재 선택지가 거의 없는 환자들에게 효과적인 치료법을 찾는 더 명확한 길을 제시합니다.