Epithelial to mesenchymal transition and M2 macrophages drive aggressiveness in murine and human sarcomatoid urothelial carcinoma.

Blaaskanker is niet één enkele ziekte, maar een verzameling van verschillende typen, die elk op hun eigen manier gedrag vertonen. De meeste gevallen volgen een voorspelbaar patroon en reageren goed op standaardbehandelingen. Echter, een zeldzame en gevaarlijke variant genaamd sarcomatoïde urotheelcelcarcinoom gedraagt zich anders. Het is agressief, groeit snel en is vaak resistent tegen de therapieën die voor andere patiënten wel werken. Omdat dit specifieke type zo ongewoon is, hebben wetenschappers het moeilijk gehad om genoeg monsters te vinden om het in het laboratorium te bestuderen. Zonder een betrouwbaar model om nieuwe medicijnen op te testen, was het ontwikkelen van betere behandelingen als het navigeren door een donkere kamer zonder licht. De centrale uitdaging was het creëren van een levend systeem dat deze zeldzame menselijke ziekte nauw genoeg nabootst om nuttig te zijn, maar tegelijkertijd robuust genoeg is om te groeien in een laboratoriumsetting waar onderzoekers kunnen observeren hoe het reageert op nieuwe ideeën.

Om dit op te lossen, zetten een team van onderzoekers van de Johns Hopkins University en andere instellingen een nieuw soort model op met behulp van muizen. Ze begonnen met blaas tumoren die bij muizen waren geïnduceerd met een chemische stof die kanker veroorzaakt. Aanvankelijk, toen ze probeerden deze tumorcellen in gezonde muizen met een volledig immuunsysteem te kweken, weigerden de cellen simpelweg te groeien. De natuurlijke afweer van de muizen herkende de cellen als vreemd en voorkwam dat ze zich vestigden. De onderzoekers kozen toen een andere aanpak. Ze verplaatsten de cellen naar muizen die een tekort hadden aan een volwassen immuunsysteem, specifiek zij die B- en T-cellen missen, die de primaire soldaten van het lichaam zijn tegen infecties en kanker. In deze immuundeficiënte muizen begonnen de tumorcellen krachtig te groeien.

Het team voerde vervolgens een cruciale stap uit: ze namen de groeiende tumoren uit de immuundeficiënte muizen en transplanteerden deze terug naar gezonde muizen met volledige immuunsystemen. Tot hun verbazing waren de cellen die in de immuundeficiënte omgeving waren gegroeid, veranderd. Ze hadden geleerd te overleven en te floreren, zelfs wanneer ze geconfronteerd werden met een volledig functioneel immuunsysteem. Dit proces, dat de onderzoekers "recycling" noemden, produceerde drie verschillende lijnen van tumorcellen. Elke lijn groeide met een verschillende snelheid en zag er onder een microscoop anders uit. Drie onafhankelijke experts in blaaspathologie onderzochten deze nieuwe tumoren en bevestigden dat zij verschillende typen van de ziekte vertegenwoordigden. Eén lijn, genaamd BBN966, leek exact op de agressieve sarcomatoïde variant die bij mensen wordt gevonden. Een andere, BBN964, leek een mix tussen sarcomatoïde en een ander type genaamd squameus (plaveiselcel). De derde, BBN975, leek op het squameuze type.

De onderzoekers vroegen zich vervolgens af of deze nieuwe muismodellen de menselijke ziekte werkelijk weerspiegelden. Ze bekeken de genetische samenstelling van de tumoren door de muistumoren te vergelijken met gegevens van menselijke patiënten en zelfs van honden, die vergelijkbare blaasziekten kunnen ontwikkelen. Ze vonden een opvallende consistentie. De muirtumor die leek op menselijke sarcomatoïde kanker, BBN966, deelde een specifieke genetische signatuur met zijn menselijke en hond-tegenhangers. Het miste bepaalde markers die gewoonlijk aanwezig zijn in normale blaascellen, een kenmerk dat bekend staat als een "dubbel-negatief" fenotype. Het vertoonde ook hoge niveaus van een biologisch proces genaamd epitheliale-naar-mesenchymale transitie, of EMT. In eenvoudige termen is EMT wanneer cellen hun vermogen verliezen om aan elkaar te plakken en mobieler worden, een verandering die kanker de kans geeft om te verspreiden. Dezelfde hoge mate van EMT werd gevonden in de menselijke en hond-tumoren, wat bevestigde dat het muimodel een sleutelkenmerk van de werkelijke ziekte had gevangen.

De studie onthulde ook wat er gebeurde in de omgeving van de tumor, de zogenaamde tumormicro-omgeving. De onderzoekers ontdekten dat de agressieve BBN966-tumoren vol zaten met een specifiek type immuuncel, namelijk een M2-macrofaag. Deze cellen zijn over het algemeen onderdrukkend; ze hebben de neiging het immuunsysteem te kalmeren in plaats van de kanker aan te vallen. Deze bevinding kwam overeen met wat het team zag bij menselijke patiënten, waarbij de meest gevaarlijke tumoren ook rijk waren aan deze onderdrukkende cellen. In contrast hiermee had de minder agressieve hybride tumor, BBN964, een andere mix van immuuncellen. Dit suggereerde dat de manier waarop het immuunsysteem met de tumor interageert, een belangrijke factor is in hoe agressief de kanker wordt.

Ten slotte testte het team of deze nieuwe modellen konden helpen voorspellen hoe patiënten zouden reageren op behandeling. Ze richtten zich op een klasse medicijnen genaamd immuuncheckpointremmers, die werken door de remmen van het immuunsysteem te halen zodat het de kanker kan aanvallen. Bij menselijke patiënten met sarcomatoïde kanker hebben deze medicijnen veelbelovend gebleken, maar niet voor iedereen. De onderzoekers maten een eiwit genaamd PD-L1 op het oppervlak van menselijke tumoren en vonden dat meer dan de helft van de patiënten zeer hoge niveaus van dit eiwit had, wat vaak aangeeft dat de tumor mogelijk zou reageren op deze medicijnen. Wanneer zij de BBN966-muirtumoren behandelden met een antilichaam dat hetzelfde pad blokkeert, groeiden de tumoren aanzienlijk langzamer. De hybride BBN964-tumoren vertoonden echter een gemengde reactie, waarbij sommige krompen en andere bleven groeien. Dit resultaat weerspiegelde de variabiliteit die bij menselijke patiënten wordt gezien, wat suggereert dat het muimodel gebruikt kan worden om te testen welke combinaties van medicijnen het beste zouden werken voor verschillende typen van deze moeilijke vorm van kanker.

Door het creëren van deze drie verschillende, groeiende modellen, hebben de onderzoekers een nieuw instrument aan de wetenschappelijke gemeenschap geboden. Ze hebben aangetoond dat het mogelijk is om tumoren te genereren die de zeldzame, agressieve vormen van blaas kanker bij mensen nabootsen. Deze modellen zijn niet slechts kopieën; ze dragen dezelfde genetische en immuunkenmerken die de menselijke ziekte zo moeilijk te behandelen maken. Met deze instrumenten kunnen wetenschappers nu nieuwe therapieën testen in een levend systeem dat zich gedraagt als het echte werk, wat een duidelijkere weg biedt naar het vinden van effectieve behandelingen voor patiënten die momenteel zeer weinig opties hebben.