Epithelial to mesenchymal transition and M2 macrophages drive aggressiveness in murine and human sarcomatoid urothelial carcinoma.
Cette étude caractérise de nouvelles lignées cellulaires de cancer de la vessie murine, particulièrement le modèle de carcinome urothélial sarcomatoïde (SUC) BBN966, qui récapitule la biologie agressive induite par l'EMT et l'infiltration de macrophages M2 du SUC humain, fournissant ainsi une plateforme préclinique précieuse pour tester des immunothérapies comme l'anti-PD1.
Article original sous licence CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Ceci est une explication générée par l'IA d'un preprint qui n'a pas été évalué par des pairs. Ce n'est pas un avis médical. Ne prenez pas de décisions de santé basées sur ce contenu. Lire la clause de non-responsabilité complète
Le cancer de la vessie n'est pas une maladie unique, mais un ensemble de différents types, chacun se comportant à sa propre manière. La plupart des cas suivent un schéma prévisible, répondant bien aux traitements standards. Cependant, une variante rare et dangereuse connue sous le nom de carcinome urothélial sarcomatoïde se comporte différemment. Elle est agressive, croît rapidement et résiste souvent aux thérapies qui fonctionnent pour d'autres patients. Parce que ce type spécifique est si peu commun, les scientifiques ont eu du mal à trouver suffisamment d'échantillons pour l'étudier en laboratoire. Sans un modèle fiable pour tester de nouveaux médicaments, le développement de meilleurs traitements a été comme essayer de naviguer dans une pièce sombre sans lumière. Le défi central a été de créer un système vivant qui imite assez étroitement cette maladie humaine rare pour être utile, tout en étant assez robuste pour croître dans un cadre de laboratoire où les chercheurs peuvent observer comment il réagit à de nouvelles idées.
Pour résoudre cela, une équipe de chercheurs de l'Université Johns Hopkins et d'autres institutions s'est donné pour mission de construire un nouveau type de modèle en utilisant des souris. Ils ont commencé avec des tumeurs de la vessie qui avaient été induites chez des souris à l'aide d'un produit chimique connu pour causer le cancer. Initialement, lorsqu'ils ont essayé de faire croître ces cellules tumorales dans des souris en bonne santé dotées d'un système immunitaire complet, les cellules ont simplement refusé de croître. Les défenses naturelles des souris ont reconnu les cellules comme étrangères et les ont empêchées de s'implanter. Les chercheurs ont ensuite adopté une approche différente. Ils ont déplacé les cellules dans des souris dépourvues de systèmes immunitaires matures, spécifiquement celles manquant de cellules B et T, qui sont les principaux soldats du corps contre l'infection et le cancer. Dans ces souris immunodéficientes, les cellules tumorales ont commencé à croître vigoureusement.
L'équipe a ensuite effectué une étape cruciale : ils ont pris les tumeurs en croissance provenant des souris immunodéficientes et les ont transférées dans des souris saines possédant des systèmes immunitaires complets. Étonnamment, les cellules qui avaient crû dans l'environnement immunodéficient avaient changé. Elles avaient appris à survivre et à prospérer même face à un système immunitaire pleinement fonctionnel. Ce processus, que les chercheurs ont appelé « recyclage », a produit trois lignées distinctes de cellules tumorales. Chaque lignée croissait à une vitesse différente et présentait un aspect différent sous un microscope. Trois experts indépendants en pathologie de la vessie ont examiné ces nouvelles tumeurs et ont confirmé qu'elles représentaient différents types de la maladie. Une lignée, nommée BBN966, ressemblait exactement à la variante sarcomatoïde agressive trouvée chez l'humain. Une autre, BBN964, apparaissait comme un mélange entre le type sarcomatoïde et un autre type appelé squameux. La troisième, BBN975, ressemblait au type squameux.
Les chercheurs se sont ensuite demandé si ces nouveaux modèles de souris reflétaient réellement la maladie humaine. Ils ont examiné la composition génétique des tumeurs, comparant les cellules de souris aux données de patients humains et même de chiens, qui peuvent développer des cancers de la vessie similaires. Ils ont trouvé une cohérence frappante. La tumeur de souris qui ressemblait au cancer sarcomatoïde humain, BBN966, partageait une signature génétique spécifique avec ses homologues humains et canins. Elle manquait de certains marqueurs qui sont habituellement présents dans les cellules vésicales normales, un trait connu sous le nom de phénotype « double négatif ». Elle présentait également des niveaux élevés d'un processus biologique appelé transition épithélio-mésenchymateuse, ou EMT. En termes simples, l'EMT est le moment où les cellules perdent leur capacité à rester collées ensemble et deviennent plus mobiles, un changement qui permet au cancer de se propager. Ce même niveau élevé d'EMT a été trouvé dans les tumeurs humaines et canines, confirmant que le modèle de souris avait capturé une caractéristique clé de la véritable maladie.
L'étude a également révélé ce qui se passait à l'intérieur de l'environnement de la tumeur, appelé microenvironnement tumoral. Les chercheurs ont découvert que les tumeurs agressives BBN966 étaient remplies d'un type spécifique de cellule immunitaire appelé macrophage M2. Ces cellules sont généralement suppressives ; elles ont tendance à calmer le système immunitaire plutôt qu'à attaquer le cancer. Cette découverte correspondait à ce que l'équipe avait observé chez les patients humains, où les tumeurs les plus dangereuses étaient également riches en ces cellules suppressives. En revanche, la tumeur hybride moins agressive, BBN964, présentait un mélange différent de cellules immunitaires. Cela suggérait que la façon dont le système immunitaire interagit avec la tumeur est un facteur majeur de l'agressivité du cancer.
Enfin, l'équipe a testé si ces nouveaux modèles pouvaient aider à prédire comment les patients pourraient répondre au traitement. Ils se sont concentrés sur une classe de médicaments appelés inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, qui fonctionnent en levant les freins du système immunitaire pour qu'il puisse attaquer le cancer. Chez les patients humains atteints de cancer sarcomatoïde, ces médicaments ont montré des promesses, mais pas pour tout le monde. Les chercheurs ont mesuré une protéine appelée PD-L1 à la surface des tumeurs humaines et ont trouvé que plus de la moitié des patients présentaient des niveaux très élevés de cette protéine, ce qui signale souvent que la tumeur pourrait répondre à ces médicaments. Lorsqu'ils ont traité les tumeurs de souris BBN966 avec un anticorps bloquant la même voie, les tumeurs ont crû significativement plus lentement. Les tumeurs hybrides BBN964, cependant, ont montré une réponse mixte, certaines rétrécissant et d'autres continuant à croître. Ce résultat reflétait la variabilité observée chez les patients humains, suggérant que le modèle de souris pourrait être utilisé pour tester quelles combinaisons de médicaments pourraient fonctionner le mieux pour différents types de ce cancer difficile.
En créant ces trois modèles distincts et en croissance, les chercheurs ont fourni un nouvel outil à la communauté scientifique. Ils ont démontré qu'il est possible de générer des tumeurs qui imitent les formes rares et agressives du cancer de la vessie trouvées chez l'homme. Ces modèles ne sont pas de simples copies ; ils portent les mêmes caractéristiques génétiques et immunitaires qui rendent la maladie humaine si difficile à traiter. Avec ces outils, les scientifiques peuvent désormais tester de nouvelles thérapies dans un système vivant qui se comporte comme la réalité, offrant une voie plus claire vers la découverte de traitements efficaces pour les patients qui n'ont actuellement très peu d'options.
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