Epithelial to mesenchymal transition and M2 macrophages drive aggressiveness in murine and human sarcomatoid urothelial carcinoma.
यह अध्ययन नवीन म्यूरिन ब्लैडर कैंसर सेल लाइनों, विशेष रूप से BBN966 सारकोमैटॉइड यूरोथेलियल कार्सिनोमा (SUC) मॉडल का लक्षण वर्णन करता है, जो मानव SUC की आक्रामक EMT-संचालित जीव विज्ञान और M2 मैक्रोफेज घुसपैठ को दोहराता है, जिससे यह anti-PD1 जैसी इम्यूनोथेरेपी के परीक्षण के लिए एक मूल्यवान प्रीक्लिनिकल प्लेटफॉर्म प्रदान करता है।
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ब्लैडर कैंसर एक एकल बीमारी नहीं है, बल्कि विभिन्न प्रकार की बीमारियों का एक संग्रह है, जिनमें से प्रत्येक का व्यवहार अपने आप में अलग होता है। अधिकांश मामले एक अनुमानित पैटर्न का पालन करते हैं और मानक उपचारों के प्रति अच्छी प्रतिक्रिया देते हैं। हालाँकि, 'सार्कोमैटॉइड यूरोथेलियल कार्सिनोमा' नामक एक दुर्लभ और खतरनाक संस्करण अलग तरह से व्यवहार करता है। यह आक्रामक है, तेजी से बढ़ता है, और अक्सर उन उपचारों का विरोध करता है जो अन्य रोगियों के लिए कारगर होते हैं। क्योंकि यह विशिष्ट प्रकार इतना दुर्लभ है, इसलिए वैज्ञानिक प्रयोगशाला में अध्ययन करने के लिए पर्याप्त नमूने खोजने के लिए संघर्ष करते रहे हैं। नए दवाओं का परीक्षण करने के लिए एक विश्वसनीय मॉडल के बिना, बेहतर उपचार विकसित करना अंधेरे कमरे में बिना रोशनी के रास्ता खोजने जैसा था। मुख्य चुनौती एक ऐसी जीवित प्रणाली बनाने की थी जो इस दुर्लभ मानव रोग की इतनी बारीकी से नकल कर सके कि वह उपयोगी हो, फिर भी प्रयोगशाला सेटिंग में बढ़ने के लिए पर्याप्त मजबूत हो जहाँ शोधकर्ता यह देख सकें कि यह नए विचारों के प्रति कैसी प्रतिक्रिया देता है।
इसे हल करने के लिए, जॉन्स हॉपकिन्स यूनिवर्सिटी और अन्य संस्थानों के शोधकर्ताओं ने चूहों का उपयोग करके एक नए प्रकार का मॉडल बनाने का लक्ष्य रखा। उन्होंने चूहों में कैंसर पैदा करने वाले एक रसायन का उपयोग करके ब्लैडर ट्यूमर विकसित किए। प्रारंभ में, जब उन्होंने स्वस्थ चूहों (जिनमें पूर्ण प्रतिरक्षा प्रणाली थी) में इन ट्यूमर कोशिकाओं को उगाने की कोशिश की, तो कोशिकाओं ने बढ़ने से इनकार कर दिया। चूहों की प्राकृतिक रक्षा प्रणाली ने कोशिकाओं को बाहरी वस्तु के रूप में पहचान लिया और उन्हें पनपने से रोक दिया। शोधकर्ताओं ने एक अलग दृष्टिकोण अपनाया। उन्होंने इन कोशिकाओं को उन चूहों में स्थानांतरित किया जिनमें परिपक्व प्रतिरक्षा प्रणाली का अभाव था, विशेष रूप से वे जिनमें बी (B) और टी (T) कोशिकाएं नहीं थीं, जो संक्रमण या कैंसर के खिलाफ शरीर के प्राथमिक सैनिक हैं। इन प्रतिरक्षा-विहीन चूहों में, ट्यूमर कोशिकाएं तेजी से बढ़ने लगीं।
टीम ने एक महत्वपूर्ण कदम उठाया: उन्होंने प्रतिरक्षा-विहीन चूहों से बढ़ते हुए ट्यूमर लिए और उन्हें पूर्ण प्रतिरक्षा प्रणाली वाले स्वस्थ चूहों में स्थानांतरित कर दिया। आश्चर्यजनक रूप से, प्रतिरक्षा-विहीन वातावरण में विकसित हुई कोशिकाएं बदल गई थीं। उन्होंने सीखा था कि एक पूरी तरह से कार्यात्मक प्रतिरक्षा प्रणाली का सामना करने के बावजूद कैसे जीवित रहना और फलना-फूलना है। इस प्रक्रिया को, जिसे शोधकर्ताओं ने "रीसाइक्लिंग" कहा, ने तीन अलग-अलग ट्यूमर लाइनें उत्पन्न कीं। प्रत्येक लाइन अलग गति से बढ़ी और सूक्ष्मदर्शी के नीचे अलग दिखाई दी। ब्लैडर पैथोलॉजी के तीन स्वतंत्र विशेषज्ञों ने इन नए ट्यूमरों की जांच की और पुष्टि की कि वे बीमारी के विभिन्न प्रकारों का प्रतिनिधित्व करते हैं। एक लाइन, जिसे BBN966 नाम दिया गया, बिल्कुल मनुष्यों में पाए जाने वाले आक्रामक सार्कोमैटॉइड संस्करण जैसी दिखी। दूसरी, BBN964, सार्कोमैटॉइड और स्क्वमस (squamous) नामक दूसरे प्रकार के बीच का मिश्रण प्रतीत हुई। तीसरी, BBN975, स्क्वमस प्रकार के समान थी।
शोधकर्ताओं ने यह सवाल पूछा कि क्या ये नए माउस मॉडल वास्तव में मानव रोग को दर्शाते हैं। उन्होंने ट्यूमर की आनुवंशिक संरचना को देखा, जिसमें उन्होंने चूहे की कोशिकाओं की तुलना मानव रोगियों और यहाँ तक कि कुत्तों के डेटा से की, जिनमें समान ब्लैडर कैंसर विकसित हो सकते हैं। उन्होंने एक आश्चर्यजनक निरंतरता पाई। चूहे का ट्यूमर जो मानव सार्कोमैटॉइड कैंसर जैसा दिखता था, BBN966, अपने मानव और कुत्ते के समकक्षों के साथ एक विशिष्ट आनुवंशिक हस्ताक्षर साझा करता था। इसमें कुछ ऐसे मार्कर नहीं थे जो आमतौर पर सामान्य ब्लैडर कोशिकाओं में मौजूद होते हैं, जिसे "डबल-नेगेटिव" फेनोटाइप कहा जाता है। इसने 'एपिथेलियल-टू-मेसेनकाइमल ट्रांजिशन' (EMT) नामक एक जैविक प्रक्रिया के उच्च स्तर को भी प्रदर्शित किया। सरल शब्दों में, EMT वह प्रक्रिया है जब कोशिकाएं आपस में जुड़ने की अपनी क्षमता खो देती हैं और अधिक गतिशील हो जाती हैं, जो कैंसर के फैलने की अनुमति देने वाला एक परिवर्तन है। EMT का यही उच्च स्तर मानव और कुत्ते के ट्यूमर में भी पाया गया, जिसने पुष्टि की कि माउस मॉडल ने वास्तविक बीमारी की एक प्रमुख विशेषता को पकड़ लिया है।
अध्ययन ने ट्यूमर के वातावरण, जिसे ट्यूमर माइक्रोएनवायरनमेंट कहा जाता है, के भीतर क्या हो रहा था, इसका भी खुलासा किया। शोधकर्ताओं ने पाया कि आक्रामक BBN966 ट्यूमर में एम2 (M2) मैक्रोफेज नामक एक विशिष्ट प्रकार की प्रतिरक्षा कोशिकाएं भरी हुई थीं। ये कोशिकाएं आम तौर पर दमनकारी होती हैं; वे कैंसर पर हमला करने के बजाय प्रतिरक्षा प्रणाली को शांत करने का काम करती हैं। यह निष्कर्ष टीम को मानव रोगियों में भी देखने को मिला, जहाँ सबसे खतरनाक ट्यूमर भी इन दमनकारी कोशिकाओं से समृद्ध थे। इसके विपरीत, कम आक्रामक हाइब्रिड ट्यूमर, BBN964, में प्रतिरक्षा कोशिकाओं का एक अलग मिश्रण था। इससे पता चला कि प्रतिरक्षा प्रणाली ट्यूमर के साथ कैसे परस्पर क्रिया करती है, यह कैंसर के कितना आक्रामक होने में एक प्रमुख कारक है।
अंत में, टीम ने यह परीक्षण किया कि क्या ये नए मॉडल यह भविष्यवाणी करने में मदद कर सकते हैं कि रोगी उपचार के प्रति कैसी प्रतिक्रिया देंगे। उन्होंने 'इम्यून चेकपॉइंट इनहिबिटर्स' नामक दवाओं के एक वर्ग पर ध्यान केंद्रित किया, जो प्रतिरक्षा प्रणाली के ब्रेक हटाने का काम करते हैं ताकि वह कैंसर पर हमला कर सके। सार्कोमैटॉइड कैंसर वाले मानव रोगियों में, इन दवाओं ने आशाजनक परिणाम दिखाए हैं, लेकिन सभी के लिए नहीं। शोधकर्ताओं ने मानव ट्यूमर की सतह पर PD-L1 नामक प्रोटीन को मापा और पाया कि आधे से अधिक रोगियों में इस प्रोटीन का स्तर बहुत अधिक था, जो अक्सर संकेत देता है कि टर्बर इन दवाओं के प्रति प्रतिक्रिया दे सकता है। जब उन्होंने BBN966 माउस ट्यूमर को उसी मार्ग को ब्लॉक करने वाले एंटीबॉडी से उपचारित किया, तो ट्यूमर काफी धीमी गति से बढ़े। हालाँकि, हाइब्रिड BBN964 ट्यूमर ने मिश्रित प्रतिक्रिया दिखाई, जिसमें कुछ सिकुड़े और अन्य बढ़ते रहे। यह परिणाम मानव रोगियों में देखी गई परिवर्तनशीलता को दर्शाता है, जिससे पता चलता है कि इस कठिन कैंसर के विभिन्न प्रकारों के लिए कौन से दवा संयोजन सबसे अच्छा काम कर सकते हैं, इसका परीक्षण करने के लिए माउस मॉडल का उपयोग किया जा सकता है।
इन तीन अलग-अलग, बढ़ते मॉडलों का निर्माण करके, शोधकर्ताओं ने वैज्ञानिक समुदाय को एक नया उपकरण प्रदान किया है। उन्होंने दिखाया है कि मनुष्यों में पाए जाने वाले ब्लैडर कैंसर के दुर्लभ, आक्रामक रूपों की नकल करने वाले ट्यूमर उत्पन्न करना संभव है। ये मॉडल केवल प्रतियां नहीं हैं; इनमें वे समान आनुवंशिक और प्रतिरक्षा विशेषताएं हैं जो मानव रोग को इलाज के लिए इतना कठिन बनाती हैं। इन उपकरणों के साथ, वैज्ञानिक अब एक जीवित प्रणाली में नई चिकित्सा पद्धतियों का परीक्षण कर सकते हैं जो वास्तविक चीज़ की तरह व्यवहार करती है, जिससे उन रोगियों के लिए प्रभावी उपचार खोजने का एक स्पष्ट मार्ग प्रशस्त होता है जिनके पास वर्तमान में बहुत कम विकल्प हैं।
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