Epithelial to mesenchymal transition and M2 macrophages drive aggressiveness in murine and human sarcomatoid urothelial carcinoma.
本研究表征了新型小鼠膀胱癌细胞系，特别是 BBN966 肉瘤样尿路上皮癌 (SUC) 模型，该模型重现了人类 SUC 侵袭性的 EMT 驱动生物学特性和 M2 型巨噬细胞浸润，从而为测试抗 PD1 等免疫疗法提供了一个宝贵的临床前平台。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
膀胱癌并非一种单一的疾病，而是一组具有不同行为特征的不同类型的集合。大多数病例遵循可预测的模式，对标准治疗反应良好。然而，一种被称为肉瘤样尿路上皮癌（sarcomatoid urothelial carcinoma）的罕见且危险的变体表现得截然不同。它具有侵略性，生长迅速，并且往往会对那些对其他患者有效的疗法产生耐药性。由于这种特定类型非常罕见，科学家们一直难以找到足够的样本来进行实验室研究。如果没有一个可靠的模型来测试新药，开发更好的治疗方法就像是在黑暗的房间里摸索，没有光亮引导。核心挑战在于创建一个既能紧密模拟这种罕见人类疾病，又足够强大到能在实验室环境中生长以供研究人员观察其对新想法反应的生命系统。
为了解决这个问题，约翰·霍普金斯大学及其他机构的研究人员着手利用小鼠构建一种新型模型。他们首先利用一种已知的致癌化学物质在小鼠体内诱导产生膀胱肿瘤。最初，当他们尝试将这些肿瘤细胞种植在拥有完整免疫系统的健康小鼠体内时，这些细胞拒绝生长。小鼠的天然防御机制识别出这些细胞是外来物，并阻止了它们的定植。研究人员随后采取了另一种方法。他们将细胞转移到缺乏成熟免疫系统的小鼠体内，特别是缺少B细胞和T细胞的小鼠，这两类细胞是人体对抗感染和癌症的主要战士。在这些免疫缺陷型小鼠中，肿瘤细胞开始剧烈生长。
随后，团队执行了一个关键步骤：他们将免疫缺陷型小鼠体内生长的肿瘤转移回拥有完整免疫系统的健康小鼠体内。令人惊讶的是，在免疫缺陷环境里生长出来的细胞发生了变化。它们学会了如何在面对功能完备的免疫系统时生存并茁壮成长。这个过程被研究人员称为“回收利用”，并由此产生了三条不同的肿瘤细胞系。每一条细胞系在生长速度和显微镜下的形态上各不相同。三位独立的膀胱病理学专家检查了这些新肿瘤，并证实它们代表了该疾病的不同类型。其中一条名为BBN966的细胞系看起来完全像人类发现的那种侵略性肉瘤样变体。另一条BBN964则表现为肉瘤样与另一种称为鳞状细胞癌（squamous）类型的混合体。第三条BBN975则类似于鳞状细胞类型。
研究人员随后询问这些新建立的小鼠模型是否真实反映了人类疾病。他们查看了肿瘤的遗传组成，将小鼠细胞与人类患者甚至狗（狗也会患上类似的膀胱癌）的数据进行对比。他们发现了惊人的连贯性。那条看起来像人类肉瘤样癌的小鼠肿瘤——BBN966，与其人类和犬类对应物具有特定的遗传特征。它缺乏在正常膀胱细胞中通常存在的某些标记，这种特征被称为“双阴性”表型。它还显示出高水平的上皮-间质转化（EMT）过程。简单来说，EMT是指细胞失去粘附在一起的能力并变得更具移动性的过程，这种变化使得癌细胞能够扩散。在人类和狗的肿瘤中也发现了同样高水平的EMT，这证实了该小鼠模型捕捉到了真实疾病的一个关键特征。
研究还揭示了肿瘤微环境（即肿瘤周围的环境）内部发生的情况。研究人员发现，侵略性强的BBN966肿瘤充满了一种特定类型的免疫细胞，即M2巨噬细胞。这些细胞通常具有抑制性；它们倾向于平息免疫系统，而不是攻击癌症。这一发现与团队在人类患者身上观察到的情况相吻合，即最危险的肿瘤也富含这些具有抑制作用的细胞。相比之下，较不具侵略性的混合型肿瘤BBN964则拥有不同的免疫细胞组合。这表明免疫系统与肿瘤之间的相互作用是决定癌症侵略性的一个重要因素。
最后，团队测试了这些新模型是否能帮助预测患者对治疗的反应。他们专注于一类被称为免疫检查点抑制剂的药物，这类药物的作用是解除免疫系统的“刹车”，使其能够攻击癌症。在患有肉瘤样癌的人类患者中，这些药物已显示出前景，但并非对所有人有效。研究人员测量了人类肿瘤表面的PD-L1蛋白，并发现超过一半的患者具有极高的水平，这通常预示着肿瘤可能对这些药物产生反应。当他们使用一种阻断同一通路的抗体治疗BBN966小鼠肿瘤时，肿瘤生长显著减缓。然而，混合型肿瘤BBN964则表现出混合反应，有些缩小了，而有些则继续生长。这一结果反映了人类患者中的变异性，表明该小鼠模型可以用于测试哪些药物组合可能对这种困难的癌症类型效果最好。
通过创建这三种不同的生长模型，研究人员为科学界提供了一个新工具。他们证明了生成模拟人类罕见侵略性膀胱癌的肿瘤是可能的。这些模型不仅仅是复制品；它们携带了使人类疾病如此难以治疗的相同遗传和免疫特征。有了这些工具，科学家现在可以在一个表现得像真实情况的生命系统中测试新疗法，从而为目前几乎没有选择的患者开辟一条寻找有效治疗方法的清晰路径。
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