Epithelial to mesenchymal transition and M2 macrophages drive aggressiveness in murine and human sarcomatoid urothelial carcinoma.
Questo studio caratterizza nuove linee cellulari di cancro alla vescica murina, in particolare il modello di carcinoma uroteliale sarcomatoide (SUC) BBN966, che recapitola la biologia aggressiva guidata dalla transizione epitelio-mesenchimale (EMT) e dall'infiltrazione di macrofagi M2 del SUC umano, fornendo così una preziosa piattaforma preclinica per testare immunoterapie come l'anti-PD1.
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Il tumore alla vescica non è una malattia singola, ma una collezione di diversi tipi, ognuno dei quali si comporta in modo proprio. La maggior parte dei casi segue un modello prevedibile, rispondendo bene ai trattamenti standard. Tuttavia, una variante rara e pericolosa nota come carcinoma uroteliale sarcomatoide si comporta diversamente. È aggressiva, cresce rapidamente e spesso resiste alle terapie che funzionano per altri pazienti. Poiché questo tipo specifico è così insolito, gli scienziati hanno faticato a trovare campioni sufficienti per studiarlo in laboratorio. Senza un modello affidabile per testare nuovi farmaci, lo sviluppo di trattamenti migliori è stato come cercare di navigare in una stanza buia senza una luce. La sfida centrale è stata creare un sistema vivente che mimasse questa rara malattia umana abbastanza da essere utile, ma che fosse abbastanza robusto da crescere in un ambiente di laboratorio dove i ricercatori potessero osservare come reagisce alle nuove idee.
Per risolvere questo problema, un team di ricercatori della Johns Hopkins University e di altre istituzioni si è posto l'obiettivo di costruire un nuovo tipo di modello utilizzando i topi. Sono partiti da tumori alla vescica che erano stati indotti nei topi utilizzando una sostanza chimica nota per causare il cancro. Inizialmente, quando hanno provato a far crescere queste cellule tumorali in topi sani con un sistema immunitario completo, le cellule si sono semplicemente rifiutate di crescere. Le difese naturali dei topi hanno riconosciuto le cellule come estranee e hanno impedito loro di attecchire. I ricercatori hanno poi adottato un approimento diverso. Hanno spostato le cellule in topi privi di sistemi immunitari maturi, specificamente quelli privi di cellule B e T, che sono i principali soldati del corpo contro le infezioni e il cancro. In questi topi immunodeficienti, le cellule tumorali hanno iniziato a crescere vigorosamente.
Il team ha poi eseguito un passaggio cruciale: ha prelevato i tumori in crescita dai topi immunodeficienti e li ha trasferiti nuovamente in topi sani con sistemi immunitari completi. Sorprendentemente, le cellule che erano cresciute nell'ambiente immunodeficiente erano cambiate. Avevano imparato a sopravvivere e a prosperare anche quando affrontavano un sistema immunitario pienamente funzionante. Questo processo, che i ricercatori hanno chiamato "riciclo", ha prodotto tre linee distinte di cellule tumorali. Ogni linea cresceva a una velocità diversa e appariva diversa al microscopio. Tre esperti indipendenti in patologia della vescica hanno esaminato questi nuovi tumori e hanno confermato che rappresentavano diversi tipi della malattia. Una linea, chiamata BBN966, appariva esattamente come la variante sarcomatoide aggressiva riscontrata negli esseri umani. Un'altra, BBN964, appariva come un mix tra il sarcomatoide e un altro tipo chiamato squamoso. La terza, BBN975, somigliava al tipo squamoso.
I ricercatori si sono poi chiesti se questi nuovi modelli di topo riflettessero davvero la malattia umana. Hanno esaminato la composizione genetica dei tumori, confrontando le cellule del topo con i dati dei pazienti umani e persino con quelli dei cani, che possono sviluppare tumori alla vescica simili. Hanno trovato una sorprendente coerenza. Il tumore del topo che somigliava al cancro sarcomatoide umano, BBN966, condivideva una specifica firma genetica con i suoi corrispettivi umani e canini. Mancava di certi marcatori che sono solitamente presenti nelle normali cellule della vescica, un tratto noto come fenotipo "doppio negativo". Mostrava anche alti livelli di un processo biologico chiamato transizione epitelio-mesenchimale, o EMT. In termini semplici, l'EMT è quando le cellule perdono la capacità di stare unite e diventano più mobili, un cambiamento che permette al cancro di diffondersi. Questo stesso alto livello di EMT è stato riscontrato nei tumori umani e canini, confermando che il modello murino aveva catturato una caratteristica chiave della malattia reale.
Lo studio ha anche scoperto cosa stava accadendo all'interno dell'ambiente del tumore, noto come microambiente tumorale. I ricercatori hanno scoperto che i tumori aggressivi BBN966 erano pieni di un tipo specifico di cellula immunitaria chiamato macrofago M2. Queste cellule sono generalmente soppressive; tendono a calmare il sistema immunitario piuttosto che attaccare il cancro. Questa scoperta corrispondeva a quanto il team aveva osservato nei pazienti umani, dove i tumori più pericolosi erano anch'essi ricchi di queste cellule soppressive. Al contrario, il tumore ibrido meno aggressivo, BBN964, presentava una miscela diversa di cellule immunitarie. Ciò suggeriva che il modo in cui il sistema immunitario interagisce con il tumore sia un fattore determinante nella aggressività del cancro.
Infine, il team ha testato se questi nuovi modelli potessero aiutare a prevedere come i pazienti potrebbero rispondere al trattamento. Si sono concentrati su una classe di farmaci chiamati inibitori dei checkpoint immunitari, che funzionano togliendo i freni al sistema immunitario affinché possa attaccare il cancro. Nei pazienti umani con cancro sarcomatoide, questi farmaci hanno mostrato promesse, ma non per tutti. I ricercatori hanno misurato una proteina chiamata PD-L1 sulla superficie dei tumori umani e hanno scoperto che più della metà dei pazienti presentava livelli molto alti di questa proteina, il che spesso segnala che il tumore potrebbe rispondere a questi farmaci. Quando hanno trattato i tumori murini BBN966 con un anticorpo che blocca la stessa via, i tumori sono cresciuti significativamente più lentamente. I tumori ibridi BBN964, tuttavia, hanno mostrato una risposta mista, con alcuni che rimpicciolivano e altri che continuavano a crescere. Questo risultato rispecchiava la variabilità osservata nei pazienti umani, suggerendo che il modello murino potrebbe essere utilizzato per testare quali combinazioni di farmaci potrebbero funzionare meglio per diversi tipi di questo difficile cancro.
Creando questi tre distinti modelli in crescita, i ricercatori hanno fornito un nuovo strumento alla comunità scientifica. Hanno dimostrato che è possibile generare tumori che mimano le forme rare e aggressive del cancro alla vescica riscontrate negli esseri umani. Questi modelli non sono semplici copie; portano con sé le stesse caratteristiche genetiche e immunitarie che rendono la malattia umana così difficile da trattare. Con questi strumenti, gli scienziati possono ora testare nuove terapie in un sistema vivente che si comporta come quello reale, offrendo una via più chiara verso la ricerca di trattamenti efficaci per i pazienti che attualmente hanno pochissime opzioni.
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