Epithelial to mesenchymal transition and M2 macrophages drive aggressiveness in murine and human sarcomatoid urothelial carcinoma.

Blasenkrebs ist nicht eine einzige Krankheit, sondern eine Sammlung verschiedener Typen, die sich jeweils auf ihre eigene Weise verhalten. Die meisten Fälle folgen einem vorhersehbaren Muster und sprechen gut auf Standardbehandlungen an. Eine seltene und gefährliche Variante namens sarkomatoider urothelialer Karzinom verhält sich jedoch anders. Sie ist aggressiv, wächst schnell und ist oft resistent gegen die Therapien, die bei anderen Patienten wirken. Da diese spezifische Art so selten ist, hatten Wissenschaftler Schwierigkeiten, genügend Proben für Studien im Labor zu finden. Ohne ein zuverlässiges Modell, um neue Medikamente zu testen, war die Entwicklung besserer Behandlungen wie der Versuch, einen dunklen Raum ohne Licht zu durchqueren. Die zentrale Herausforderung bestand darin, ein lebendes System zu erschaffen, das diese seltene menschliche Krankheit eng genug nachahmt, um nützlich zu sein, und gleichzeitig robust genug ist, um in einer Laborumgebung zu wachsen, in der Forscher beobachten können, wie es auf neue Ideen reagiert.

Um dies zu lösen, unternahm ein Team von Forschern der Johns Hopkins University und anderer Institutionen den Versuch, ein neues Modell unter Verwendung von Mäusen aufzubauen. Sie begannen mit Blasen Tumoren, die in Mäusen mithilfe einer chemischen Substanz, die Krebs verursacht, induziert worden waren. Ursprünglich, als sie versuchten, diese Tumorzellen in gesunden Mäusen mit einem vollständigen Immunsystem zu züchten, weigerten sich die Zellen einfach zu wachsen. Die natürlichen Abwehrkräfte der Mäuse erkannten die Zellen als fremd und verhinderten, dass sie Fuß fassten. Die Forscher wählten daraufhin einen anderen Ansatz. Sie übertrugen die Zellen in Mäuse, denen es an einem ausgereiften Immunsystem mangelte, insbesondere solchen, denen B- und T-Zellen fehlten, welche die primären Soldaten des Körpers gegen Infektionen und Krebs sind. In diesen immundefizienten Mäusen begannen die Tumorzellen kräftig zu wachsen.

Das Team führte dann einen entscheidenden Schritt aus: Sie nahmen die wachsenden Tumoren aus den immundefizienten Mäusen und übertrugen sie zurück in gesunde Mäuse mit vollständigen Immunsystemen. Überraschenderweise hatten sich die Zellen, die in der immundefizienten Umgebung gewachsen waren, verändert. Sie hatten gelernt, selbst dann zu überleben und zu gedeihen, wenn sie einem voll funktionsfähigen Immunsystem gegenüberstanden. Dieser Prozess, den die Forscher als „Recycling“ bezeichneten, brachte drei unterschiedliche Zelllinien von Tumoren hervor. Jede Linie wuchs mit einer anderen Geschwindigkeit und sah unter dem Mikroskop anders aus. Drei unabhängige Experten für Blasenpathologie untersuchten diese neuen Tumoren und bestätigten, dass sie verschiedene Arten der Krankheit darstellten. Eine Linie, benannt als BBN966, sah exakt wie die aggressive sarkomatoide Variante beim Menschen aus. Eine andere, BBN964, erschien als eine Mischung zwischen sarkomatoid und einem anderen Typ namens squamös (plattenepithelial). Die dritte, BBN975, ähnelte dem squamösen Typ.

Die Forscher fragten sich dann, ob diese neuen Mausmodelle die menschliche Krankheit tatsächlich widerspiegelten. Sie untersuchten die genetische Zusammensetzung der Tumoren und verglichen die Mauszellen mit Daten von menschlichen Patienten und sogar von Hunden, die ähnliche Blasenkrebsarten entwickeln können. Sie fanden eine bemerkenswerte Konsistenz. Der Maustumor, der wie menschlicher sarkomatoider Krebs aussah, BBN966, teilte eine spezifische genetische Signatur mit seinen menschlichen und kaninen Gegenstücken. Ihm fehlten bestimmte Marker, die normalerweise in normalen Blasen Zellen vorhanden sind, ein Merkmal, das als „Double-Negative“-Phänotyp bekannt ist. Er zeigte zudem hohe Werte eines biologischen Prozesses namens epithelial-mesenchymale Transition, oder EMT. Vereinfacht gesagt ist EMT der Prozess, bei dem Zellen die Fähigkeit verlieren, zusammenzuhalten und mobiler werden – eine Veränderung, die es Krebs ermöglicht, zu streuen. Dieselbe hohe Rate an EMT wurde in den menschlichen und hundeseitigen Tumoren gefunden, was bestätigte, dass das Mausmodell ein Schlüsselmerkmal der realen Erkrankung erfasst hatte.

Die Studie deckte auch auf, was innerhalb der Umgebung des Tumors, bekannt als Tumormikroumwelt, geschah. Die Forscher entdeckten, dass die aggressiven BBN966-Tumoren mit einem spezifischen Typ von Immunzellen, nämlich M2-Makrophagen, gefüllt waren. Diese Zellen sind im Allgemeinen suppressiv; sie neigen dazu, das Immunsystem zu beruhigen, anstatt den Krebs anzugreifen. Dieser Befund stimmte mit den Beobachtungen des Teams bei menschlichen Patienten überein, bei denen die gefährlichsten Tumoren ebenfalls reich an diesen suppressiven Zellen waren. Im Gegensatz dazu wies der weniger aggressive Hybridtumor BBN964 eine andere Mischung an Immunzellen auf. Dies deutete darauf hin, dass die Art und Weise, wie das Immunsystem mit dem Tumor interagiert, ein wesentlicher Faktor dafür ist, wie aggressiv der Krebs wird.

Schließlich testete das Team, ob diese neuen Modelle helfen könnten, die Reaktion von Patienten auf eine Behandlung vorherzusagen. Sie konzentrierten sich auf eine Klasse von Medikamenten namens Immun-Checkpoint-Inhibitoren, die funktionieren, indem sie die Bremsen des Immunsystems lösen, damit dieses den Krebs angreifen kann. Bei menschlichen Patienten mit sarkomatoidem Krebs haben diese Medikamente vielversprechende Ergebnisse gezeigt, aber eben nicht bei jedem. Die Forscher maßen ein Protein namens PD-L1 auf der Oberfläche menschlicher Tumoren und fanden heraus, dass mehr als die Hälfte der Patienten sehr hohe Werte dieses Proteins aufwies, was oft signalisiert, dass der Tumor auf diese Medikamente ansprechen könnte. Als sie die BBN966-Maustumoren mit einem Antikörper behandelten, der denselben Signalweg blockiert, wuchsen die Tumoren signifikant langsamer. Die hybriden BBN964-Tumoren zeigten jedoch eine gemischte Reaktion, wobei einige schrumpften und andere weiterwuchsen. Dieses Ergebnis spiegelte die Variabilität wider, die bei menschlichen Patienten zu sehen ist, was darauf hindeutete, dass das Mausmodell dazu verwendet werden könnte, zu testen, welche Kombinationen von Medikamenten bei verschiedenen Arten dieser schwierigen Blasenkrebsart am besten wirken könnten.

Durch die Erschaffung dieser drei unterschiedlichen, wachsenden Modelle haben die Forscher der wissenschaftlichen Gemeinschaft ein neues Werkzeug zur Verfügung gestellt. Sie haben gezeigt, dass es möglich ist, Tumoren zu generieren, die die seltenen, aggressiven Formen von Blasenkrebs beim Menschen nachahmen. Diese Modelle sind nicht bloße Kopien; sie tragen dieselben genetischen und immunologischen Merkmale, die die menschliche Krankheit so schwer behandelbar machen. Mit diesen Werkzeugen können Wissenschaftler nun neue Therapien in einem lebenden System testen, das sich wie das Original verhält, was einen klareren Weg zur Findung effektiver Behandlungen für Patienten bietet, die derzeit über sehr wenige Optionen verfügen.