Epithelial to mesenchymal transition and M2 macrophages drive aggressiveness in murine and human sarcomatoid urothelial carcinoma.
Este estudo caracteriza novas linhagens de células de câncer de bexiga murina, particularmente o modelo de carcinoma urotelial sarcomatoide (SUC) BBN966, que recapitula a biologia agressiva mediada por EMT e a infiltração de macrófagos M2 do SUC humano, fornecendo, assim, uma plataforma pré-clínica valiosa para testar imunoterapias como anti-PD1.
Artigo original sob licença CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Esta é uma explicação gerada por IA de um preprint que não foi revisado por pares. Não é aconselhamento médico. Não tome decisões de saúde com base neste conteúdo. Ler aviso legal completo
O câncer de bexiga não é uma doença única, mas um conjunto de diferentes tipos, cada um comportando-se à sua própria maneira. A maioria dos casos segue um padrão previsível, respondendo bem aos tratamentos padrão. No entanto, uma variante rara e perigosa conhecida como carcinoma urotelial sarcomatoide comporta-se de forma diferente. É agressiva, cresce rapidamente e frequentemente resiste às terapias que funcionam para outros pacientes. Por ser tão incomum, os cientistas têm tido dificuldade em encontrar amostras suficientes para estudar em laboratório. Sem um modelo fiável para testar novos fármacos, desenvolver melhores tratamentos tem sido como tentar navegar num quarto escuro sem uma luz. O desafio central tem sido criar um sistema vivo que imite esta doença humana rara de forma suficientemente próxima para ser útil, mas que seja robusto o suficiente para crescer num ambiente de laboratório onde os investigadores possam observar como reage a novas ideias.
Para resolver isto, uma equipa de investigadores da Universidade Johns Hopkins e de outras instituições decidiu construir um novo tipo de modelo utilizando ratos. Começaram com tumores de bexiga que foram induzidos em ratos através de uma substância química conhecida por causar cancro. Inicialmente, quando tentaram cultivar estas células tumorais em ratos saudáveis com um sistema imunitário completo, as células simplesmente recusaram-se a crescer. As defesas naturais dos ratos reconheceram as células como estranhas e impediram que elas se instalassem. Os investigadores adotaram então uma abordagem diferente. Transferiram as células para ratos que careciam de sistemas imunitários maduros, especificamente aqueles sem células B e células T, que são os principais soldados do corpo contra infeções e cancro. Nestes ratos imunodeficientes, as células tumorais começaram a crescer vigorosamente.
A equipa realizou então um passo crucial: pegaram nos tumores em crescimento dos ratos imunodeficientes e transferiram-nos de volta para ratos saudáveis com sistemas imunitários completos. Surpreendentemente, as células que tinham crescido no ambiente imunodeficiente tinham mudado. Elas tinham aprendido a sobreviver e a prosperar mesmo quando confrontadas com um sistema imunitário plenamente funcional. Este processo, que os investigadores chamaram de "reciclagem", produziu três linhagens distintas de células tumorais. Cada linhagem crescia a uma velocidade diferente e parecia diferente sob o microscópio. Três especialistas independentes em patologia de bexiga examinaram estes novos tumores e confirmaram que eles representavam diferentes tipos da doença. Uma linhagem, chamada BBN966, parecia exatamente com a variante sarcomatoide agressiva encontrada em humanos. Outra, a BBN964, parecia um híbrido entre o sarcomatoide e outro tipo chamado escamoso. A terceira, a BBN975, assemelhava-se ao tipo escamoso.
Os investigadores questionaram então se estes novos modelos de ratos refletiam verdadeiramente a doença humana. Analisaram a composição genética dos tumores, comparando as células dos ratos com dados de pacientes humanos e até de cães, que podem desenvolver cancros de bexiga semelhantes. Encontraram uma consistência impressionante. O tumor de rato que parecia cancro sarcomatoide humano, o BBN966, partilhava uma assinatura genética específica com os seus homólogos humanos e caninos. Carecia de certos marcadores que costumam estar presentes nas células normais da bexiga, um traço conhecido como fenótipo "duplo-negativo". Também apresentava níveis elevados de um processo biológico chamado transição epitelial-mesenquimal, ou EMT. Em termos simples, a EMT é quando as células perdem a capacidade de se manterem unidas e se tornam mais móveis, uma mudança que permite a propagação do cancro. Este mesmo nível elevado de EMT foi encontrado nos tumores humanos e de cães, confirmando que o modelo de rato tinha capturado uma característica fundamental da doença real.
O estudo também descobriu o que estava a acontecer dentro do ambiente do tumor, conhecido como microambiente tumoral. Os investigadores descobriram que os tumores agressivos BBN966 estavam repletos de um tipo específico de célula imunitária chamada macrófago M2. Estas células são geralmente supressoras; elas tendem a acalmar o sistema imunitário em vez de atacar o cancro. Esta descoberta coincidiu com o que a equipa observou em pacientes humanos, onde os tumores mais perigosos também eram ricos nestas células supressoras. Em contraste, o tumor híbrido menos agressivo, o BBN964, tinha uma mistura diferente de células imunitárias. Isto sugeriu que a forma como o sistema imunitário interage com o tumor é um fator importante na agressividade do cancro.
Finalmente, a equipa testou se estes novos modelos poderiam ajudar a prever como os pacientes responderiam ao tratamento. Focaram-se numa classe de fármacos chamados inibidores de checkpoint imunitário, que funcionam ao retirar os "travões" do sistema imunitário para que este possa atacar o cancro. Em pacientes humanos com cancro sarcomatoide, estes fármacos têm mostrado promessa, mas não para todos. Os investigadores mediram uma proteína chamada PD-L1 na superfície dos tumores humanos e descobriram que mais de metade dos pacientes tinha níveis muito elevados desta proteína, o que frequentemente sinaliza que o tumor poderá responder a estes fármacos. Quando trataram os tumores de ratos BBN966 com um anticorpo que bloqueia o mesmo caminho, os tumores cresceram significativamente mais devagar. Os tumores híbridos BBN964, no entanto, mostraram uma resposta mista, com alguns a encolher e outros a continuar a crescer. Este resultado espelhou a variabilidade observada em pacientes humanos, sugerindo que o modelo de rato poderia ser usado para testar quais as combinações de fármacos que poderiam funcionar melhor para diferentes tipos deste difícil cancro.
Ao criarem estes três modelos distintos e em crescimento, os investigadores forneceram uma nova ferramenta para a comunidade científica. Demonstraram que é possível gerar tumores que imitem as formas raras e agressivas de cancro de bexiga encontradas em pessoas. Estes modelos não são apenas cópias; carregam as mesmas características genéticas e imunitárias que tornam a doença humana tão difícil de tratar. Com estas ferramentas, os cientistas podem agora testar novas terapias num sistema vivo que se comporta como o real, oferecendo um caminho mais claro para encontrar tratamentos eficazes para pacientes que atualmente têm muito poucas opções.
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