Epithelial to mesenchymal transition and M2 macrophages drive aggressiveness in murine and human sarcomatoid urothelial carcinoma.
本研究は、ヒトの肉腫様尿路上皮癌（SUC）における侵襲的なEMT駆動型生物学およびM2マクロファージ浸潤を再現するBBN966肉腫様尿路上皮癌（SUC）モデルを中心とした、新規のマウス膀胱癌細胞株を特徴付けるものであり、それによって抗PD-1抗体などの免疫療法を検証するための価値ある前臨床プラットフォームを提供している。
原論文は CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) でライセンスされています。 これは査読を受けていないプレプリントのAI生成解説です。医学的助言ではありません。この内容に基づいて健康上の判断をしないでください。 免責事項の全文を読む
膀胱がんは単一の疾患ではなく、それぞれ独自の挙動を示すさまざまな種類の集まりです。ほとんどの症例は予測可能なパターンに従い、標準的な治療によく反応します。しかし、「肉腫様尿路上皮癌」として知られる稀で危険な変異体は、異なる振る舞いをします。それは攻撃的で成長が速く、他の患者に効果がある療法に対しても抵抗を示すことがよくあります。この特定の型は非常に珍しいため、科学者たちは研究室で調査するための十分なサンプルを見つけるのに苦労してきました。新しい薬をテストするための信頼できるモデルがないことは、明かりのない暗い部屋を進もうとしているようなものでした。中心となる課題は、この希少なヒト疾患を十分に近く模倣しながらも、研究者が新しいアイデアに対する反応を観察できるラボ環境の中で育つことができるほど頑健な「生きたシステム」を作り出すことでした。
これを解決するために、ジョンズ・ホプキンス大学およびその他の機関の研究チームは、マウスを用いた新しい種類のモデルを構築することに着手しました。彼らはまず、発がん性を持つことで知られる化学物質を用いて、マウスに誘発させた膀胱腫瘍から始めました。当初、完全な免疫系を備えた健康なマウスにこれらの腫瘍細胞を移植しようとしたところ、細胞は単に増殖することを拒みました。マウスの自然な防御機能がそれらの細胞を外来物と認識し、定着を防いでしまったのです。そこで研究者は別の方法を取りました。彼らは、B細胞やT細胞（感染や癌に対する身体の主要な兵士）が欠如している未熟な免疫系を持つマウスへと細胞を移動させました。これら免疫不全のマウスの中では、腫瘍細胞が増殖し始めました。
その後、チームは重要なステップを実行しました。すなわち、免疫不全のマウス内で増殖した腫瘍を取り出し、完全な免疫系を持つ健康なマウスへと移植したのです。驚いたことに、免疫不全の環境下で育った細胞は変化していました。彼らは、完全に機能する免疫系に直面しても生き残り、繁栄する方法を学んでいたのです。研究者が「リサイクル」と呼んだこのプロセスにより、3つの明確な腫瘍系統が生み出されました。それぞれの系統は異なる速度で成長し、顕微鏡下でも異なる姿を見せました。3人の独立した病理学の専門家がこれらの新しい腫瘍を検査し、それらが疾患の異なるタイプを表していることを確認しました。「BBN966」と名付けられた一つの系統は、ヒトに見られる侵襲的な肉腫様の変異体と全く同じ見た目をしていました。もう一方の「BBN964」は、肉腫様と扁平上皮癌と呼ばれる別の型の混合であるように見えました。そして三つ目の「BBN975」は、扁平上皮の型に似ていました。
研究チームは次に、これら新しいマウスモデルが本当に人間の疾患を反映しているかどうかを検証しました。彼らは腫瘍の遺伝学的構成を確認するため、マウスの細胞を人間患者や、同様の膀胱癌を発症することがある犬のデータと比較しました。すると、際立った一致が見られました。ヒトの肉腫様癌と同じ見た目をしたマウスの腫瘍であるBBN966は、そのヒトおよびイヌの対照群と共通の特有の遺伝子シグネチャーを共有していたのです。これは、通常の膀胱細胞に通常存在するマーカーが欠落しているという特徴であり、「ダブルネガティブ」表現型として知られています。また、エピテリウム間葉転換（EMT）と呼ばれる生物学的プロセスの高いレベルを示していました。簡単に言えば、EMTとは細胞が互いに接着する能力を失い、より可動性が高まる現象であり、これが癌の拡散を可能にします。この高いレベルのEMTは、ヒトやイヌの腫瘍にも見られ、マウスモデルが実際の疾患の鍵となる特徴を捉えていることを裏付けていました。
本研究はまた、腫瘍の周囲の環境、いわゆる「腫瘍微小環境」の中で何が起きているのかについても明らかにしました。研究者たちは、攻撃的なBBN966腫瘍には、M2マクロファージと呼ばれる特定のタイプの免疫細胞が充満していることを発見しました。これらの細胞は一般的に抑制的であり、癌を攻撃するというよりも、むしろ免疫系を鎮めてしまう傾向があります。この発見は、最も危険な腫瘍においてもこれらの抑制的な細胞が豊富であることを示した研究チームによるヒト患者での観察結果と一致しています。対照的に、ハイブリッド型の比較的攻撃性の低い腫瘍であるBBN964は、異なる免疫細胞の混合状態を持っていました。このことは、免疫系と腫瘍がいかに相互作用するかが、癌がいかに攻撃的になるかの大きな要因であることを示唆しています。
最後に、チームはこれらの新しいモデルが患者の治療への反応をどのように予測できるかをテストしました。彼らは、免疫系のブレーキを解除して癌を攻撃できるようにする仕組みである「免疫チェックポイント阻害剤」と呼ばれるクラスの薬剤に焦点を当てました。肉腫様癌を持つヒト患者において、これらの薬は有望な成果を示していますが、すべての人に対してではありません。研究者たちがヒトの腫瘍表面にあるPD-L1というタンパク質を測定したところ、半数以上の患者が非常に高いレベルのこのタンパク質を有しており、それがしばしばこれらの薬への反応可能性を示すサインとなります。BBN966のマウス腫瘍に対し、同じ経路をブロックする抗体を使用して処置を行ったところ、腫瘍の増殖は著しく遅くなりました。一方で、ハイブリッド型のBBN964腫瘍は混在した反応を示し、縮小するものもあれば増殖し続けるものもありました。この結果はヒト患者で見られる多様性をそのまま映し出しており、この難しい種類の癌に対してどの薬の組み合わせが最適であるかをテストするために、マウスモデルを使用できることを示唆しています。
これら3つの明確に成長するモデルを作成することで、研究者たちは科学界に新たなツールを提供しました。彼らは、ヒトに見られる希少で攻撃的な形態の膀胱癌を模倣する腫瘍を生み出すことが可能であることを証明しました。これらのモデルは単なるコピーではありません。それらは、ヒトにおける疾患を困難にさせているのと同様の遺伝的および免疫学的特性を備えています。これらのツールを用いることで、科学者は実物と同様の挙動をする生体内システムの中で新しい治療法をテストできるようになり、現在選択肢が極めて少ない患者にとっての効果的な治療法の道筋をより明確にするものです。
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