Toxicity by Consortium Revisited: Structural Neighbors and Cross-Family Reach

تُعد عملية تطوير الأدوية رحلة طويلة ومكلفة، حيث تفشل معظم المركبات المرشحة قبل أن تصل إلى رفوف الصيدليات. وأحد الأسباب الرئيسية لهذه الإخفاقات هو السمية: فقد يعالج مركب ما مرضاً معيناً في هدفه المنشود، لكنه قد يضر الجسم عن طريق الخطأ من خلال التفاعل مع بروتينات خاطئة أو التسبب في ضرر للكبد أو القلب أو أعضاء أخرى. لقد عرف العلماء منذ زمن طويل أن الشكل الفيزيائي والخصائص الكيميائية للجزيء غالباً ما تعطي تلميحات حول كيفية سلوكه داخل الجسم. فإذا بدا دواء جديد مشابهاً جداً لسم معروف، فمن المرجح أن يكون ساماً هو الآخر. وقد استُخدم مبدأ التشابه هذا لعقود للتنبؤ بالسلامة، لكن الأدوات والبيانات المتاحة لإجراء تلك التنبؤات تغيرت جذرياً منذ الأيام الأولى لهذا المجال.

قبل ثلاثة وعشرين عاماً، اقترح باحثون فكرة بسيطة: إذا كان لديك مركب كيميائي جديد، يمكنك تخمين سميته من خلال النظر في السميات المعروفة للمواد الكيميائية التي يشبهها بشكل وثيق. لقد بنوا طريقة حيث يقوم المركب الجديد بجمع "ائتلاف" (consortium) من الجيران المشابهين له من مكتبة مرجعية، ثم تقوم تلك الجيران بالتصويت على سلامة المركب الجديد. ومع ذلك، فإن المكتبة الأصلية التي استخدموها أصبحت منذ ذلك الحين خاصة وغير متاحة، مما ترك الطريقة عالقة في الماضي. والآن، قام فريق من الباحثين بإعادة بناء هذا النهج باستخدام بيانات عامة حديثة لمعرفة ما إذا كانت الفكرة القديمة لا تزال صامدة. كما طرحوا سؤالاً ثانياً وأكثر عمقاً: هل يخبرنا العدد الهائل من أنواع أهداف البروتينات المختلفة التي يشبهها مركب كيميائي ما شيئاً جديداً عن سلامته، بعيداً عن مجرد حجمه أو مدى دهنيته؟

بدأ الباحثون بإعادة بناء نظام التصويت الأصلي الخاص بهم باستخدام مجموعة جديدة وعامة تضم ما يقرب من 12,000 قيمة سمية مقاسة للجرذان. واختبروا هذه الطريقة على آلاف المركبات الجديدة لمعرفة ما إذا كان بإمكانها التنبؤ بالجرعة المميتة، وهي مقياس قياسي لكيفية تحديد كمية المادة اللازمة لقتل نصف العينة المختبرة. كانت النتائج مشجعة؛ فبالنسبة لحوالي ثلثي المركبات الجديدة، استطاع النظام تقديم تنبؤ محدد. ومن بين تلك التنبؤات، كانت أكثر من 90 بالمائة دقيقة بما يكفي لتكون ضمن رتبة مقدار واحدة (order of magnitude) من القيمة الفعلية المقاسة. وهذا الأداء يضاهي ما حققه الفريق في عام 2003، مما يثبت أن الفكرة الجوهرية المتمثلة في استخدام الجيران المشابهين للتنبؤ بالسمية تظل صالحة حتى مع تغير المشهد المعلوماتي.

لكن الفريق لم يتوقف عند مجرد التنبؤ بمدى فتك مادة ما. بل وسعوا اختبارهم ليشمل ثمانية وعشرين نوعاً مختلفاً من السمية، بدءاً من ما إذا كان الكيميائي يلحق الضرر بالقلب أو يسبب طفرات في الحمض النووي (DNA)، وصولاً إلى ما إذا كان يمنع إنزيمات معينة في الكبِد. طبقوا نفس منطق التصويت على هذه النهايات المتنوعة. نجحت الطريقة في جميع المجالات، حيث حددت المركبات السامة النشطة بدقة بلغت 73 بالمائة، وحددت المركبات الآمنة بدقة بلغت 96 بالمائة. والأهم من ذلك، أن النظام لا يقدم تنبؤاً إلا عندما يجد جيراناً قريبين كافيين؛ فإذا كان المركب فريداً للغاية، يمتنع النظام ببساة عن الإجابة، متجنباً فخ التخمين الأعمى.

كان الجزء الأكثر ابتكاراً في الدراسة عبارة عن نوع مختلف من البحث. فبدلاً من البحث فقط عن مواد كيميائية متشابهة، سأل الباحثون عن عدد عائلات البروتينات المختلفة التي يشبهها مركب كيميائي جديد. استخدموا فهرساً عاماً ضخماً يضم أكثر من 27,000 جزيء شبيه بالدواء تم حل بنيتها داخل هياكل بروتينية. وبالنسبة لكل مادة كيميائية جديدة، قاموا بحساب عدد عائلات البروتينات المتميزة التي تنتمي إليها مطابقتها الهيكلية. ووجدوا نمطاً لافتاً للنظر: المواد الكيميائية التي تشبه روابط لعديد من عائلات البروتين المختلفة هي أكثر عرضة للسمية بشكل كبير. فعلى سبيل المثال، في حالة إنزيم كبدي محدد يسمى CYP3A4، كانت المركبات التي لم تطابق أي عائلات بروتينية تعمل كمثبطات بنسبة 2.5 بالمائة فقط. وفي المقابل، كانت المركبات التي وصلت مطابقتها إلى ستة عشر عائلة بروتينية أو أكثر تثبط ذلك الإنزيم نفسه بنسبة 51.2 بالمائة. وهذا يشير إلى أن "تعدد القدرات" (promiscuity) لدى المادة الكيميائية —أي ميلها للاندماج في العديد من الجيوب البيولوجية المختلفة— يعد علامة تحذير قوية.

ولضمان أن هذا النمط ليس مجرد نتيجة للبيانات، استبعد الباحثون عدة تفسيرات بديلة. فقد أظهروا أن النتيجة ليست مجرد نتيجة لأن الجزيئات الأكبر والأكثر تعقيداً تميل إلى إصابة أهداف أكثر؛ إذ ظل الإشارة قائمة حتى بعد مراعاة حجم الجزيء ودهنيته. كما أثبتوا أن الأمر لم يكن بسبب كون المواد الكيميائية مجرد نسخ قريبة من مركبات مدروسة جيداً؛ فحتى بعد إزالة جميع النظائر المعروفة من البحث، ظل الارتباط بين الوصول إلى العديد من عائلات البروتين والسمية قوياً. علاوة على ذلك، اختبروا هذه النتيجة على مجموعة منفصلة تماماً مكونة من 2,335 مركباً تم قياسها بواسطة اتحاد مختلف، وظهر نفس الاتجاه: المركبات التي تصل إلى العديد من عائلات البروتين كانت أكثر عرضة لأن تكون مثبطات نشطة.

دمج الباحثون هاتين الإشارتين —ائتلاف التصويت وعدد عائلات البروتين التي يتم الوصول إليها— في أداة تسجيل واحدة مصممة لفحص المكتبات الافتراضية للمواد الكيميائية قبل تصنيعها في المختبر. وعندما طبقوا هذه الأداة على مجموعة كبيرة من المركبات، نجحت في تحديد الأكثر خطورة. ومن خلال استبعاد الخمس الأسوأ في المكتبة، تمكنوا من إزالة ثلثي المركبات التي ترتبط بمستقبل الأندروجين وحوالي نصف مثبطات CYP3A4. هذا النوع من التصفية المبكرة ذو قيمة كبيرة لأنه يسمح للعلماء باستبعاد المسارات الخطرة قبل إنفاق الوقت والمال في تصنيعها. ولا تتطلب الأداة سوى رسم ثنائي الأبعاد للجزيء وتعمل في ثوانٍ معدودة، دون الحاجة إلى نماذج ثلاثية الأبعاد معقدة أو عمليات محاكاة للارتباط (docking).

تخلص الدراسة إلى أن الطريقة القديمة المتمثلة في استخدام الجيران المشابهين لا تزال وسيلة قوية للتنبؤ بالسمية، لكنها تكتسب قوة جديدة عندما تقترن بمقياس لمدى اتساع وصول البنية الكيميائية عبر عالم البروتينات. ويرى المؤلفون أن أفضل طريقة لتحسين هذه التنبؤات هي التعاون. فهم يقترحون أن شركات الأدوية يمكنها مشاركة بيانات مشفرة حول مركباتها الفاشلة —بيانات تكشف عن السمية دون الكشف عن الهياكل الكيميائية المحددة— في مستودع مشترك. وكما أن مكتبة أكبر من الجيران تحسن نظام التصويت، فإن وجود مستودع أكبر مشترك للبيانات سيسمح للطريقة بالإجابة عن المزيد من المركبات بثقة أكبر. وقد أتاح الباحثون برمجياتهم وبياناتهم للجمهور، داعين الآخرين للمساهمة واستخدام هذه الأدوات لجعل اكتشاف الأدوية أكثر أماناً وكفاءة.