Toxicity by Consortium Revisited: Structural Neighbors and Cross-Family Reach

創薬は、多くの候補化合物が薬局の棚に並ぶ前に失敗するという、長く、コストのかかる道のりです。これらの失敗の大きな理由は毒性です。ある化合物がある疾患を治療する一方で、誤ったタンパク質と相互作用したり、肝臓や心臓、あるいはその他の臓器にダメージを与えたりすることで、意図せず体に害を及ぼすことがあります。科学者たちは、分子の物理的な形状や化学的性質が、それが体内でどのように振る舞うかを示唆することが多いと、古くから知っています。もし新しい薬が既知の毒物に非常によく似ているならば、その薬自体も毒性を持つ可能性が高いのです。この「類似性の原理」は、安全性を予測するために数十年にわたって使用されてきましたが、その予測を行うためのツールや利用可能なデータは、この分野の初期の頃から劇的に変化してきました。

23年前、研究者たちは単純なアイデアを提案しました。もし新しい化学物質があれば、それに最も密接に類似する既知の化学物質の毒性を調べることで、その毒性を推測できるというものです。彼らは、新しい化合物が参照ライブラリから「コンソーシアム（共同体）」のような類似の近隣分子を集め、それらの近隣分子が新しい化合物の安全性について投票するという手法を構築しました。しかし、彼らが使用した元のライブラリはその後、非公開となり利用できなくなったため、この手法は過去に取り残されてしまいました。現在、ある研究チームが、この古いアイデアが今でも通用するかどうかを確認するために、現代の公開データを用いてこのアプローチを再構築しました。彼らはさらに、より深く、二つ目の問いを投げかけました。すなわち、ある化学物質が類似するタンパク質ターゲットの種類が非常に多いことは、単にそのサイズや油っぽさ（脂溶性）を超えて、安全性について何か新しいことを教えてくれるのか、という問いです。

研究者たちは、まず、ラットにおける測定された約12,000件の毒性値を含む新鮮な公開データセットを用いて、元の投票システムを再構築することから始めました。彼らは、数千の新しい化合物に対してこの手法をテストし、それらが致死量（ある物質がテスト集団の半分を死に至らしめるために必要な量を示す標準的な指標）を予測できるかどうかを確認しました。結果は心強いものでした。新しい化合物の約3分の2に対して、システムは具体的な予測を提供することができました。それらの予測のうち、90パーセント以上が実際の測定値の1桁以内の誤差に収まるほど正確でした。この性能は、チームが2003年に達成したものと同等であり、類似の近隣分子を用いて毒性を予測するという核となるアイデアが、データの状況が変化した後でも依然として有効であることを証明しています。

しかし、チームは単に物質がどれほど致命的かを予測することに留まりませんでした。彼らは、化学物質が心臓にダメージを与えるか、あるいはDNAに変異を引き起こすか、さらには特定の肝臓酵素を阻害するかといった、28種類の異なる毒性エンドポイントへとテストを拡大しました。彼らは、これら多様なエンドポイントに対して同じ投票ロジックを適用しました。この手法は全体的に良好に機能し、活性のある毒性化合物を約73パーチセントの確率で正しく特定し、安全な化合物を約96パーセントの確率で正しく特定しました。決定的なのは、このシステムは十分な数の近隣分子が見つかった場合にのみ予測を行うということであり、化合物があまりに独特すぎる場合は、単に回答を拒否します。これにより、盲目的に推測するという罠を回避しています。

この研究のより斬新な部分は、異なる種類の探索に関するものでした。単に類似の化学物質を探すのではなく、研究者たちは、新しい化学物質がどれほど多くの異なるタンパク質ファミリーに類似しているかを調べました。彼らは、タンパク質構造の中に解決された（結晶構造が得られた）27,000種類以上のドラッグライクな分子を含む、大規模な公開インデックスを使用しました。すべての新しい化学物質について、その構造的な一致物がいくつの異なるタンパク質ファミリーに属しているかをカウントしました。その結果、驚くべきパターンが見つかりました。多くの異なるタンパク質ファミリーの結合体（バインダー）に類似する化学物質は、毒性を持つ可能性がはるかに高いということです。例えば、特定の肝臓酵素であるCYP3A4の場合、タンパク質ファミリーに一致するものがない化合物が阻害剤となる割合はわずか2.5パーセントでした。対照的に、一致するものが16以上の異なるタンパク質ファミリーに及ぶ化合物は、同じ酵素を51.2パーセントの割合で阻害していました。これは、化学物質の「プロミスキュイティ（多能性、あるいは無差別な結合能）」、つまり多くの異なる生物学的ポケットに適合する傾向が、強力な警告サインであることを示唆しています。

このパターンが単にデータの性質によるものではないことを確認するため、研究者たちはいくつかの代替的な説明を排除しました。彼らは、より大きく複雑な分子の方がより多くのターゲットにヒットしやすいという結果ではないことを示しました。信号は、分子のサイズや油っぽさを考慮した後でも維持されました。また、これらの化学物質が単に研究が進んでいる化合物の密接なコピーであるわけでもないことを証明しました。既知の類似体をすべて検索から取り除いたとしても、多くのタンパク質ファミリーに到達することと毒性との間の関連性は依然として強力でした。さらに、彼らはこの知見を、異なるコンソーシアムによって測定された2,335個の化合物からなる全く別のデータセットでもテストしました。すると、同じ傾向が現れました。多くのタンパク質ファミリーに到達する化合物は、有意に活性阻害剤である可能性が高かったのです。

研究者たちは、これら2つのシグナル、すなわち「投票コンソーシアム」と「到達するタンパク質ファミリーのカウント」を、実験室で作られる前の仮想ライブラリの化学物質をスクリーニングするために設計された単一のスコアリングツールへと統合しました。彼らがこのツールを大規模な化合物セットに対して実行したところ、リスクの高いものを的確にフラグ立てすることに成功しました。ワースト5分の1のスコアを持つ化合物を除外することで、アンドロゲン受容体に結合する化合物の3分の2、およびCYP3A4阻害剤の約半分を取り除くことができました。このような初期段階でのフィルタリングは非常に価値があります。なぜなら、合成に時間と費用を投じる前に、危険な経路を破棄することができるからです。このツールは、分子の2次元的な描画のみを必要とし、複雑な3Dモデリングやドッキングシミュレーションを必要とせず、数秒で実行できます。

本研究は、類似の近隣分子を用いるという古い手法は依然として強力な毒性予測因子であるが、それは化学物質がタンパク質の世界へいかに広くリーチしているかという尺度と組み合わせることで、新たな強みを得るという結論を下しています。著者らは、予測をさらに改善するための最善の方法は、コラボレーションであると主張しています。彼らは、製薬会社が、特定の化学構造を明かすことなく毒性を明らかにする「エンコードされたデータ」を共有のプールに提供できるのではないかと提案しています。より大きな近隣ライブラリが投票システムを向上させるのと同様に、より大きな共有の毒性データプールは、この手法がより高い信頼性を持って、より多くの化合物に対して回答することを可能にします。研究者たちは、自らのソフトウェアとデータを公開しており、他の人々がこれらのツールを利用し、貢献することで、創薬をより安全かつ効率的にしていくことを呼びかけています。