Toxicity by Consortium Revisited: Structural Neighbors and Cross-Family Reach

दवा विकास एक लंबी, महंगी यात्रा है जहाँ अधिकांश उम्मीदवार फार्मेसी के शेल्फ तक पहुँचने से पहले ही विफल हो जाते हैं। इन विफलताओं का एक प्रमुख कारण विषाक्तता (toxicity) है: एक यौगिक अपने इच्छित लक्ष्य को ठीक कर सकता है, लेकिन गलत प्रोटीन के साथ परस्पर क्रिया करके या लीवर, हृदय या अन्य अंगों को नुकसान पहुँचाकर अनजाने में शरीर को हानि पहुँचा सकता है। वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि किसी अणु का भौतिक आकार और रासायनिक गुण अक्सर यह संकेत देते हैं कि वह शरीर में कैसा व्यवहार करेगा। यदि कोई नई दवा किसी ज्ञात जहर के बहुत समान दिखती है, तो इसकी संभावना है कि वह स्वयं विषाक्त होगी। समानता के इस सिद्धांत का उपयोग दशकों से सुरक्षा की भविष्यवाणी करने के लिए किया जाता रहा है, लेकिन उन भविष्यवाणियों को करने के लिए उपलब्ध उपकरण और डेटा क्षेत्र के शुरुआती दिनों की तुलना में काफी बदल गए हैं।

तेईस साल पहले, शोधकर्ताओं ने एक सरल विचार प्रस्तावित किया था: यदि आपके पास एक नया रसायन है, तो आप यह अनुमान लगा सकते हैं कि इसकी विषाक्तता क्या है, यह देखकर कि यह किन रसायनों से सबसे अधिक समानता रखता है। उन्होंने एक ऐसी विधि बनाई जहाँ एक नया यौगिक एक संदर्भ पुस्तकालय (reference library) से समान पड़ोसियों का एक "कंसोर्टियम" (समूह) एकत्र करेगा, और वे पड़ोसी नए यौगिक की सुरक्षा पर मतदान करेंगे। हालाँकि, उनके द्वारा उपयोग किया गया मूल पुस्तकालय तब से निजी और अनुपलब्ध हो गया है, जिससे यह विधि अतीत में ही फंसी रह गई। अब, शोधकर्ताओं की एक टीम ने इस दृष्टिकोण को आधुनिक, सार्वजनिक डेटा का उपयोग करके पुनर्गठित किया है ताकि यह देखा जा सके कि क्या पुराना विचार आज भी कायम है। उन्होंने एक दूसरा, गहरा प्रश्न भी पूछा: क्या विभिन्न प्रकार के प्रोटीन लक्ष्यों की संख्या, जिससे एक रसायन समानता रखता है, हमें उसके आकार या उसकी तैलीय प्रकृति (oiliness) के अलावा सुरक्षा के बारे में कुछ नया बताती है?

शोधकर्ताओं ने एक ताज़ा, सार्वजनिक संग्रह (जिसमें चूहों के लगभग 12,000 मापे गए विषाक्तता मान शामिल थे) का उपयोग करके अपने मूल वोटिंग सिस्टम का पुनर्निर्माण किया। उन्होंने हजारों नए यौगिकों पर इस पद्धति का परीक्षण किया ताकि यह देखा जा सके कि क्या यह उनकी घातक खुराक (lethal dose) की भविष्यवाणी कर सकता है, जो कि एक मानक माप है कि किसी पदार्थ की कितनी मात्रा परीक्षण आबादी के आधे हिस्से को मारने के लिए आवश्यक है। परिणाम उत्साहजनक थे। लगभग दो-तिहाई नए यौगिकों के लिए, प्रणाली एक विशिष्ट भविष्यवाणी प्रदान कर सकती थी। उन भविष्यवाणियों में से, 90 प्रतिशत से अधिक सटीक रूप से वास्तविक मापे गए मान के एक ही ऑर्डर ऑफ मैग्नीट्यूड (order of magnitude) के भीतर थे। यह प्रदर्शन 2003 में टीम द्वारा हासिल किए गए प्रदर्शन के तुलनीय है, जो यह सिद्ध करता है कि समान पड़ोसियों का उपयोग करके विषाक्तता की भविष्यवाणी करने का मूल विचार डेटा परिदृश्य बदलने के बाद भी वैध बना हुआ है।

लेकिन टीम केवल यह भविष्यवाणी करने तक ही सीमित नहीं रही कि कोई पदार्थ कितना घातक हो सकता है। उन्होंने अपने परीक्षण का विस्तार बीस-आठ अलग-अलग प्रकार की विषाक्तता तक किया, जिसमें यह शामिल था कि क्या कोई रसायन हृदय को नुकसान पहुँचाता है या डीएनए में उत्परिवर्तन (mutations) पैदा करता है, या क्या यह लीवर के विशिष्ट एंजाइमों को रोकता है। उन्होंने इन विविध एंडपॉइंट्स (endpoints) पर उसी वोटिंग तर्क को लागू किया। यह विधि सभी क्षेत्रों में अच्छी तरह से काम करती रही, जिसने सक्रिय विषाक्त यौगिकों की लगभग 73 प्रतिशत बार सही पहचान की और सुरक्षित यौगिकों की लगभग 96 प्रतिशत बार सही पहचान की। महत्वपूर्ण बात यह है कि सिस्टम केवल तभी भविष्यवाणी करता है जब उसे पर्याप्त करीबी पड़ोसी मिल जाते हैं; यदि कोई यौगिक बहुत अद्वितीय है, तो यह बिना सोचे-समझे अनुमान लगाने के जाल से बचने के लिए उत्तर देने से इनकार कर देता है।

अध्ययन का अधिक नवीन हिस्सा एक अलग प्रकार की खोज थी। केवल समान रसायनों को खोजने के बजाय, शोधकर्ताओं ने यह पूछा कि एक नया रसायन कितने अलग-अलग प्रोटीन परिवारों से समानता रखता है। उन्होंने 27,000 से अधिक ड्रग-लाइक अणुओं के एक विशाल, सार्वजनिक इंडेक्स का उपयोग किया है जिन्हें प्रोटीन संरचनाओं के भीतर हल किया गया है। प्रत्येक नए रसायन के लिए, उन्होंने गिना कि उसके संरचनात्मक मिलान (structural matches) कितने अलग-अलग प्रोटीन परिवारों से संबंधित थे। उन्होंने एक चौंका देने वाला पैटर्न पाया: रसायन जो कई अलग-अलग प्रोटीन परिवारों के बाइंडर्स (binders) के समान होते हैं, उनके विषाक्त होने की संभावना बहुत अधिक होती है। उदाहरण के लिए, एक विशिष्ट लीवर एंजाइम CYP3A4 के मामले में, जिन यौगिकों का किसी भी प्रोटीन परिवार से कोई मिलान नहीं था, वे केवल 2.5 प्रतिशत बार अवरोधक (inhibitors) थे। इसके विपरीत, वे यौगिक जिनके मिलान सोलह या उससे अधिक विभिन्न प्रोटीन परिवारों तक पहुँचते थे, वे उसी एंजाइम को 51.2 प्रतिशत बार बाधित करते थे। यह सुझाव देता है कि एक रसायन की "प्रॉमिसक्यूइटी" (promiscuity)—यानी कई अलग-अलग जैविक पॉकेटों में फिट होने की उसकी प्रवृत्ति—एक मजबूत चेतावनी संकेत है।

यह सुनिश्चित करने के लिए कि यह पैटर्न केवल डेटा का परिणाम नहीं है, शोधकर्ताओं ने कई वैकल्पिक स्पष्टीकरणों को खारिज कर दिया। उन्होंने दिखाया कि यह परिणाम केवल इसलिए नहीं है क्योंकि बड़े, अधिक जटिल अणु अधिक लक्ष्यों को प्रभावित करते हैं; यह संकेत आणविक आकार और तैलीयपन (oiliness) को ध्यान में रखने के बाद भी बना रहा। उन्होंने यह भी सिद्ध किया कि यह इसलिए नहीं था क्योंकि रसायन अच्छी तरह से अध्ययन किए गए यौगिकों की निकट प्रतियां थे; यहाँ तक कि जब उन्होंने सभी ज्ञात एनालॉग्स को खोज से हटा दिया, तब भी कई प्रोटीन परिवारों तक पहुँचने और विषाक्तता के बीच का संबंध मजबूत बना रहा। इसके अलावा, उन्होंने इस निष्कर्ष का परीक्षण 2,335 यौगिकों के एक पूरी तरह से अलग सेट पर किया, जिसे एक अलग कंसोर्टियम द्वारा मापा गया था, और वही रुझान दिखाई दिया: कई प्रोटीन परिवारों तक पहुँचने वाले यौगिक सक्रिय अवरोधक होने की अधिक संभावना रखते थे।

शोधकर्ताओं ने इन दो संकेतों—वोटिंग कंसोर्टियम और पहुँचे गए प्रोटीन परिवारों की गिनती—को एक एकल स्कोरिंग टूल में संयोजित किया, जिसे प्रयोगशाला में बनाए जाने से पहले रसायनों के वर्चुअल लाइब्रेरी की स्क्रीनिंग करने के लिए डिज़ाइन किया गया है। जब उन्होंने एक बड़े सेट के यौगिकों पर इस टूल को चलाया, तो इसने जोखिम भरे यौगिकों को सफलतापूर्वक चिह्नित किया। लाइब्रेरी के सबसे खराब पाँचवें हिस्से को अलग करके, वे एंड्रोजन रिसेप्टर से जुड़ने वाले दो-तिहाई यौगिकों और CYP3A4 अवरोधकों के लगभग आधे हिस्से को हटा सके। इस तरह की प्रारंभिक छंटनी मूल्यवान है क्योंकि यह वैज्ञानिकों को उन खतरनाक रास्तों को छोड़ने की अनुमति देती है जहाँ उन्हें यौगिकों के संश्लेषण (synthesis) में समय और पैसा खर्च करना पड़ता है। इस टूल के लिए केवल एक अणु के द्वि-आयामी (two-dimensional) चित्र की आवश्यकता होती है और यह सेकंडों में चलता है, इसके लिए किसी जटिल 3D मॉडलिंग या डॉकिंग सिमुलेशन की आवश्यकता नहीं होती है।

अध्ययन निष्कर्ष निकालता है कि समान पड़ोसियों का उपयोग करने की पुरानी विधि अभी भी विषाक्तता का एक शक्तिशाली भविष्यवक्ता है, लेकिन इसे तब और अधिक शक्ति मिलती है जब इसे इस माप के साथ जोड़ा जाता है कि एक रसायन का ढांचा प्रोटीन जगत में कितनी व्यापक रूप से पहुँचता है। लेखक तर्क देते हैं कि इन भविष्यवाणियों को और बेहतर बनाने का सबसे अच्छा तरीका सहयोग है। वे प्रस्ताव देते हैं कि फार्मास्युटिकल कंपनियां अपने विफल यौगिकों के एन्कोडेड डेटा को—जो विशिष्ट रासायनिक संरचनाओं को प्रकट किए बिना विषाक्तता को प्रकट करता है—एक साझा पूल में साझा कर सकती हैं। जिस तरह एक बड़ा पड़ोसी पुस्तकालय वोटिंग सिस्टम को बेहतर बनाता है, उसी तरह विषाक्तता डेटा का एक बड़ा साझा पूल इस पद्धति को अधिक विश्वास के साथ अधिक यौगिकों के लिए उत्तर देने में सक्षम बनाएगा। शोधकर्ताओं ने अपने सॉफ़्टवेयर और डेटा को जनता के लिए उपलब्ध करा दिया है, और दूसरों को इन उपकरणों का उपयोग करने और इसमें योगदान देने के लिए आमंत्रित किया है ताकि दवा की खोज को सुरक्षित और अधिक कुशल बनाया जा सके।