Toxicity by Consortium Revisited: Structural Neighbors and Cross-Family Reach

O desenvolvimento de fármacos é uma jornada longa e dispendiosa onde a maioria dos candidatos falha antes mesmo de chegar a uma prateleira de farmácia. Uma das principais razões para essas falhas é a toxicidade: um composto pode curar uma doença em seu alvo pretendido, mas acidentalmente prejudicar o corpo ao interagir com as proteínas erradas ou causar danos no fígado, coração ou outros órgãos. Os cientistas sabem há muito tempo que a forma física e as propriedades químicas de uma molécula frequentemente indicam como ela se comportará no corpo. Se um novo fármaco se parece muito com um veneno conhecido, é provável que ele seja tóxico também. Este princípio de similaridade tem sido usado há décadas para prever a segurança, mas as ferramentas e os dados disponíveis para fazer essas previsões mudaram drasticamente desde os primórdios do campo.

Vinte e três anos atrás, pesquisadores propuseram uma ideia simples: se você tem um novo produto químico, pode adivinhar sua toxicidade observando as toxicidades conhecidas dos produtos químicos aos quais ele mais se assemelha. Eles construíram um método onde um novo composto reuniria um "consórcio" de vizinhos semelhantes de uma biblioteca de referência, e esses vizinhos votariam na segurança do novo composto. No entanto, a biblioteca original que utilizaram tornou-se privada e indisponível desde então, deixando o método estagnado no passado. Agora, uma equipe de pesquisadores reconstruiu essa abordagem usando dados públicos modernos para ver se a ideia antiga ainda se sustenta. Eles também fizeram uma segunda pergunta, mais profunda: o mero número de diferentes tipos de alvos proteicos que um produto químico assemelha-se nos diz algo novo sobre sua segurança, além de seu tamanho ou de quão oleoso ele é?

Os pesquisadores começaram reconstruindo seu sistema de votação original usando uma nova coleção pública de quase 12.000 valores de toxicidade medidos em ratos. Eles testaram este método em milhares de novos compostos para ver se ele poderia prever a dose letal, uma medida padrão de quanto de uma substância é necessária para matar metade de uma população de teste. Os resultados foram encorajadores. Para cerca de dois terços dos novos compostos, o sistema pôde fornecer uma previsão específica. Dessas previsões, mais de 90 por cento foram precisas o suficiente para estarem dentro de uma única ordem de magnitude do valor real medido. Este desempenho é comparável ao que a equipe alcançou em 2003, provando que a ideia central de usar vizinhos semelhantes para prever a toxicidade permanece válida mesmo com a mudança no cenário dos dados.

Mas a equipe não parou apenas em prever o quão letal uma substância poderia ser. Eles expandiram seus testes para vinte e oito tipos diferentes de toxicidade, variando de se um produto químico danifica o coração ou causa mutações no DNA, até se ele bloqueia enzimas específicas no fígado. Eles aplicaram a mesma lógica de votação a esses diversos desfechos. O método funcionou bem em todos os casos, identificando corretamente compostos tóxicos ativos cerca de 73 por cento das vezes e identificando corretamente compostos seguros cerca de 96 por cento das vezes. Crucialmente, o sistema só faz uma previsão quando encontra vizinhos próximos suficientes; se um composto for muito único, o método simplesmente declina a responder, evitando a armadilha de adivinhar cegamente.

A parte mais inovadora do estudo envolveu um tipo diferente de busca. Em vez de apenas procurar por produtos químicos semelhantes, os pesquisadores perguntaram a quantas diferentes famílias de proteínas um novo produto químico se assemelha. Eles utilizaram um índice público massivo de mais de 27.000 moléculas do tipo fármaco que tiveram suas estruturas resolvidas dentro de proteínas. Para cada novo produto químico, eles contaram quantos grupos distintos de famílias proteicas seus correspondentes estruturais pertenciam. Eles encontraram um padrão impressionante: produtos químicos que se assemelham a ligantes para muitas famílias de proteínas diferentes têm muito mais probabilidade de serem tóxicos. Por exemplo, no caso de uma enzima hepática específica chamada CYP3A4, compostos que não correspondiam a nenhuma família de proteínas foram inibidores apenas 2,5 por cento das vezes. Em contraste, compostos cujos correspondentes alcançavam dezesseis ou mais famílias de proteínas diferentes inibiam essa mesma enzima 51,2 por cento das vezes. Isso sugere que a "promiscuidade" de um produto químico — sua tendência de se ajustar em muitos diferentes bolsos biológicos — é um forte sinal de alerta.

Para garantir que esse padrão não fosse simplesmente um resultado dos dados, os pesquisadores descartaram várias explicações alternativas. Eles mostraram que o resultado não era simplesmente porque moléculas maiores e mais complexas tendem a atingir mais alvos; o sinal manteve-se mesmo após considerar o tamanho molecular e a oleosidade. Eles também provaram que não era porque os produtos químicos eram apenas cópias próximas de compostos bem estudados; mesmo quando removeram todos os análogos conhecidos da busca, a ligação entre atingir muitas famílias de proteínas e ser tóxico permaneceu forte. Além disso, testaram esse achado em um conjunto completamente separado de 2.335 compostos medidos por um consórcio diferente, e a mesma tendência apareceu: compostos que alcançam muitas famílias de proteínas eram significativamente mais propensos a serem inibidores ativos.

Os pesquisadores combinaram esses dois sinais — o consórcio de votação e a contagem de famílias de proteínas alcançadas — em uma única ferramenta de pontuação projetada para triar bibliotecas virtuais de produtos químicos antes mesmo de serem fabricados em laboratório. Quando rodaram essa ferramenta em um grande conjunto de compostos, ela sinalizou com sucesso os mais arriscados. Ao separar o pior quinto da biblioteca, eles conseguiram remover dois terços dos compostos que se ligam ao receptor de andrógeno e cerca de metade dos inibidores de CYP3A4. Esse tipo de filtragem precoce é valioso porque permite que os cientistas descartem caminhos perigosos antes de gastarem tempo e dinheiro sintetizando-os. A ferramenta requer apenas um desenho bidimensional de uma molécula e roda em segundos, não necessitando de modelagem 3D complexa ou simulações de docking.

O estudo conclui que o método antigo de usar vizinhos semelhantes ainda é um poderoso preditor de toxicidade, mas ganha nova força quando pareado com uma medida de quão amplamente a estrutura de um produto químico alcança o mundo das proteínas. Os autores argumentam que a melhor maneira de melhorar essas previsões é através da colaboração. Eles propõem que empresas farmacêuticas poderiam compartilhar dados codificados sobre seus compostos que falharam — dados que revelam a toxicidade sem revelar as estruturas químicas específicas — em um repositório compartilhado. Assim como uma biblioteca maior de vizinhos melhora o sistema de votação, um repositório compartilhado maior de dados de toxicidade permitiria que o método respondesse por mais compostos com maior confiança. Os pesquisadores disponibilizaram seu software e dados ao público, convidando outros a contribuir e usar essas ferramentas para tornar a descoberta de fármacos mais segura e eficiente.