Toxicity by Consortium Revisited: Structural Neighbors and Cross-Family Reach

El desarrollo de fármacos es un viaje largo y costoso donde la mayoría de los candidatos fallan antes de llegar siquiera a un estante de farmacia. Una razón principal de estos fracasos es la toxicidad: un compuesto puede curar una enfermedad en su objetivo previsto, pero dañar accidentalmente el cuerpo al interactuar con las proteínas equivocadas o causar daños en el hígado, el corazón u otros órganos. Los científicos saben desde hace tiempo que la forma física y las propiedades químicas de una molécula suelen dar pistas sobre cómo se comportará en el cuerpo. Si un nuevo fármaco se parece mucho a un veneno conocido, es probable que sea tóxico por sí mismo. Este principio de similitud se ha utilizado durante décadas para predecir la seguridad, pero las herramientas y los datos disponibles para realizar esas predicciones han cambiado drásticamente desde los inicios del campo.

Hace veintitrés años, investigadores propusieron una idea sencilla: si tienes un nuevo producto químico, puedes adivinar su toxicidad observando las toxicidades conocidas de los productos químicos a los que más se parece. Construyeron un método en el que un nuevo compuesto reuniría un "consorcio" de vecinos similares de una biblioteca de referencia, y esos vecinos votarían sobre la seguridad del nuevo compuesto. Sin embargo, la biblioteca original que utilizaron se volvió privada e inaccesible desde entonces, dejando el método estancado en el pasado. Ahora, un equipo de investigadores ha reconstruido este enfoque utilizando datos públicos modernos para ver si la vieja idea sigue siendo válida. También plantearon una segunda pregunta, más profunda: ¿nos dice algo nuevo sobre la seguridad el mero número de diferentes tipos de dianas proteicas a las que un producto químico se parece, más allá de su tamaño o de qué tan aceitoso es?

Los investigadores comenzaron reconstruyendo su sistema de votación original utilizando una colección fresca y pública de casi 12.000 valores de toxicidad medidos en ratas. Probaron este método en miles de nuevos compuestos para ver si podía predecir su dosis letal, una medida estándar de cuánto se necesita de una sustancia para matar a la mitad de una población de prueba. Los resultados fueron alentadores. Para aproximadamente dos tercios de los nuevos compuestos, el sistema pudo proporcionar una predicción específica. De esas predicciones, más del 90 por ciento fueron lo suficientemente precisas como para estar dentro de un solo orden de magnitud del valor real medido. Este rendimiento es comparable al que el equipo logró en 2003, demostrando que la idea central de usar vecinos similares para predecir la toxicidad sigue siendo válida incluso cuando el panorama de los datos ha cambiado.

Pero el equipo no se detuvo solo en predecir qué tan letal podría ser una sustancia. Expandieron su prueba a veintiocho tipos diferentes de toxicidad, desde si un producto químico daña el corazón o causa mutaciones en el ADN, hasta si bloquea enzimas específicas en el hígado. Aplicaron la misma lógica de votación a estos diversos puntos finales. El método funcionó bien en todos los ámbitos, identificando correctamente los compuestos tóxicos activos aproximadamente el 73 por ciento de las veces e identificando correctamente los compuestos seguros aproximadamente el 96 por ciento de las veces. Crucialmente, el sistema solo realiza una predicción cuando encuentra suficientes vecinos cercanos; si un compuesto es demasiado único, el método simplemente declina responder, evitando la trampa de adivinar a ciegas.

La parte más novedosa del estudio involucró un tipo de búsqueda diferente. En lugar de solo buscar productos químicos similares, los investigadores preguntaron cuántas diferentes familias de proteínas asemeja un nuevo producto químico. Utilizaron un índice público masivo de más de 27.000 moléculas de tipo fármaco que han sido resueltas dentro de estructuras proteicas. Para cada nuevo producto químico, contaron a cuántas distintas familias de proteínas pertenecían sus coincidencias estructurales. Encontraron un patrón sorprendente: los productos químicos que se asemejan a ligandos de muchas familias de proteínas diferentes tienen muchas más probabilidades de ser tóxicos. Por ejemplo, en el caso de una enzima hepática específica llamada CYP3A4, los compuestos que no coincidían con ninguna familia de proteínas fueron inhibidores solo el 2,5 por ciento de las veces. En contraste, los compuestos cuyos encuentros alcanzaban las dieciséis o más familias de proteínas inhibían esa misma enzima el 51,2 por ciento de las veces. Esto sugiere que la "promiscuidad" de un producto químico —su tendencia a encajar en muchos bolsillos biológicos diferentes— es una señal de advertencia fuerte.

Para asegurar que este patrón no fuera simplemente un resultado de los datos, los investigadores descartaron varias explicaciones alternativas. Demostraron que el resultado no se debía simplemente a que las moléculas más grandes y complejas tienden a alcanzar más objetivos; la señal se mantuvo incluso después de contabilizar el tamaño molecular y la aceitosidad. También probaron que no era porque los productos químicos fueran simplemente copias cercanas de compuestos bien estudiados; incluso cuando eliminaron todos los análogos conocidos de la búsqueda, el vínculo entre alcanzar muchas familias de proteínas y ser tóxico se mantuvo fuerte. Además, probaron este hallazgo en un conjunto completamente separado de 2.335 compuestos medidos por un consorcio diferente, y el mismo patrón apareció: los compuestos que alcanzan muchas familias de proteínas eran significativamente más propensos a ser inhibidores activos.

Los investigadores combinaron estas dos señales —el consorcio de votación y el recuento de familias de proteínas alcanzadas— en una única herramienta de puntuación diseñada para cribar bibliotecas virtuales de productos químicos antes de que se fabriquen en un laboratorio. Cuando ejecutaron esta herramienta en un gran conjunto de compuestos, logró señalar los más riesgosos. Al dejar de lado el quinto peor puntuado de la biblioteca, pudieron eliminar dos tercios de los compuestos que se unen al receptor de andrógenos y aproximadamente la mitad de los inhibidores de CYP3A4. Este tipo de filtrado temprano es valioso porque permite a los científicos descartar caminos peligrosos antes de gastar tiempo y dinero sintetizándolos. La herramienta requiere solo un dibujo bidimensional de una molécula y se ejecuta en segundos, sin necesidad de modelos 3D complejos o simulaciones de acoplamiento.

El estudio concluye que el viejo método de usar vecinos similares sigue siendo un predictor poderoso de la toxicidad, pero gana nueva fuerza cuando se combina con una medida de cuán ampliamente la estructura de un producto químico alcanza el mundo de las proteínas. Los autores argumentan que la mejor manera de mejorar estas predicciones es mediante la colaboración. Proponen que las empresas farmacéuticas podrían compartir datos codificados sobre sus compuestos fallidos —datos que revelan la toxicidad sin revelar las estructuras químicas específicas— en un fondo compartido. Así como una biblioteca más grande de vecinos mejora el sistema de votación, un fondo compartido más grande de datos de toxicidad permitiría al método responder para más compuestos con mayor confianza. Los investigadores han puesto su software y sus datos a disposición del público, invitando a otros a contribuir y utilizar estas herramientas para hacer que el descubrimiento de fármacos sea más seguro y eficiente.