Toxicity by Consortium Revisited: Structural Neighbors and Cross-Family Reach

药物研发是一个漫长且昂贵的旅程，大多数候选药物在最终摆上药店货架之前都会失败。导致这些失败的一个主要原因是毒性：一种化合物可能会治愈其目标疾病，但可能会因为与错误的蛋白质发生相互作用，或对肝脏、心脏或其他器官造成损伤，从而在无意中伤害身体。科学家们早已知晓，一个分子的物理形状和化学性质通常暗示了它在体内的行为方式。如果一种新药看起来与已知的毒物非常相似，那么它本身很可能具有毒性。这种相似性原则已被用于预测安全性数十年之久，但用于进行这些预测的工具和数据自该领域早期以来已发生了巨大变化。

二十三年前，研究人员提出了一个简单的想法：如果你有一个新的化学物质，你可以通过观察它最接近的已知毒性化学物质来推测其毒性。他们建立了一种方法，让一种新化合物从参考库中收集一组相似的“邻居”，并由这些邻居对新化合物的安全性进行投票。然而，他们最初使用的原始库后来变得私有化且无法获取，导致该方法停滞在了过去。现在，一支研究团队利用现代的公共数据重建了这种方法，以观察这个旧想法是否依然成立。他们还提出了第二个更深层的问题：一个化学物质所模仿的不同蛋白质靶点的数量，是否能告诉我们关于其安全性的新信息，而不仅仅是关于其大小或油腻程度的信息？

研究人员首先利用一组全新的、包含近12,000个大鼠实测毒性值的公共集合，重建了他们最初的投票系统。他们将这种方法应用于数千种新化合物，以测试其是否能预测致死量——这是衡量杀死一半测试种群所需的物质量的标准度量。结果令人鼓舞。对于大约三分之二的新化合物，该系统可以提供具体的预测。在这些预测中，超过90%的准确度足以落在实际测量值的单一数量级之内。这种表现与该团队在2003年取得的成果相当，证明了使用相似邻居来预测毒性的核心思想即使在数据格局发生变化后依然有效。

但该团队并未止步于仅仅预测一种物质的致死性。他们将测试扩展到了二十八种不同类型的毒性，范围涵盖了化学物质是否损伤心脏、是否引起DNA突变，以及是否抑制特定的肝脏酶。他们将同样的投票逻辑应用于这些多样化的终点。该方法在各方面都表现良好，能够正确识别出具有毒性的活性化合物约73%的时间，并正确识别出安全化合物约96%的时间。至关重要的是，该系统仅在找到足够多的近邻时才会做出预测；如果一种化合物过于独特，该方法会直接拒绝回答，从而避免了盲目猜测的陷阱。

这项研究中更具新颖性的部分涉及一种不同类型的搜索。研究人员不再仅仅寻找相似的化学物质，而是询问一种新化学物质模仿了多少个不同的蛋白质家族。他们使用了一个包含超过27,000个已在蛋白质结构内解析的类药分子的庞大公共索引。对于每一个新化学物质，他们计算了其结构匹配项所属的不同蛋白质家族的数量。他们发现了一个显著的模式：那些模仿许多不同蛋白质家族结合剂的化学物质，更有可能具有毒性。例如，在针对特定肝酶CYP3A4的情况下，与零个蛋白质家族匹配的化合物仅在2.5%的情况下表现为抑制剂；相比之下，其匹配项触及十六个或更多不同蛋白质家族的化合物，抑制该酶的比例高达51.2%。这表明，一种化学物质的“多效性”（即其能够契合许多不同生物口袋的倾向）是一个强烈的警告信号。

为了确保这一模式并非仅仅是数据的结果，研究人员排除了几种替代解释。他们证明，这一结果并不单纯是因为分子量更大、更复杂的分子往往会命中更多靶点；即使在考虑了分子大小和油腻程度后，该信号依然成立。他们还证明，这并非因为这些化学物质只是已知化合物的近亲拷贝；即使在移除了所有已知同系物进行搜索后，达到许多蛋白质家族与具有毒性之间的联系依然保持强劲。此外，他们在由另一个财团测量的、包含2,335种化合物的完全独立的样本集上测试了这一发现，结果呈现出相同的趋势：触及许多蛋白质家族的化合物更有可能成为活性抑制剂。

研究人员将这两个信号——投票财团和触及的蛋白质家族计数——整合进一个单一的评分工具中，旨在对实验室合成前的虚拟化学库进行筛选。当他们将此工具应用于一组大型化合物集时，它成功标记出了风险最高的化合物。通过剔除库中最差的五分之一化合物，他们可以移除三分之二的结合雄激素受体的化合物以及约一半的CYP3A4抑制剂。这种早期过滤非常有价值，因为它允许科学家在投入时间和金钱进行合成之前，就丢弃危险的路径。该工具仅需分子的二维图示即可运行，且可在数秒内完成，无需复杂的3D建模或对接模拟。

研究结论指出，使用相似邻居的旧方法仍然是预测毒性的强大手段，但当它与衡量化学物质在蛋白质世界中广泛覆盖程度的指标相结合时，会获得新的力量。作者认为，进一步提高这些预测能力的最佳方式是通过协作。他们提议，制药公司可以将关于失败化合物的编码数据（即揭示毒性但不揭示具体化学结构的数据）分享到一个共享池中。正如更大的邻居库可以改善投票系统一样，更大的共享毒性数据池将使该方法能够以更高的信心为更多化合物做出回答。研究人员已向公众开放了他们的软件和数据，邀请他人贡献并使用这些工具，以使药物发现变得更加安全和高效。