Toxicity by Consortium Revisited: Structural Neighbors and Cross-Family Reach

신약 개발은 대부분의 후보 물질이 약국 선반에 오르기도 전에 실패하는 길고 비용이 많이 드는 여정입니다. 이러한 실패의 주요 원인은 독성입니다. 어떤 화합물이 의도한 표적에는 질병을 치료할 수 있지만, 잘못된 단백질과 상호작용하거나 간, 심장 또는 다른 장기에 손상을 입힘으로써 의도치 않게 인체에 해를 끼칠 수 있기 때문입니다. 과학자들은 오래전부터 분자의 물리적 형태와 화학적 성질이 체내에서 어떻게 행동할지를 암시한다는 사실을 알고 있었습니다. 만약 새로운 약물이 알려진 독성 물질과 매우 유사하다면, 그 자체로 독성을 가질 가능성이 높습니다. 이러한 유사성의 원리는 수십 년 동안 안전성을 예측하는 데 사용되어 왔지만, 그러한 예측을 하기 위해 사용할 수 있는 도구와 데이터는 이 분야의 초기 시절과 비교해 급격히 변화했습니다.

23년 전, 연구자들은 간단한 아이디어를 제안했습니다. 만약 당신에게 새로운 화학 물질이 있다면, 그 물질과 가장 밀접하게 닮은 알려진 독성 물질들의 독성을 살펴봄으로써 그 독성을 추측할 수 있다는 것입니다. 그들은 새로운 화합물이 참조 라이브러리에서 유사한 이웃들로부터 '컨소시엄(consortium)'을 구성하고, 그 이웃들이 새로운 화합물의 안전성에 대해 투표하는 방식을 구축했습니다. 그러나 그들이 사용했던 원래의 라이브러리는 이후 비공개로 전환되어 사용할 수 없게 되었고, 이로 인해 해당 방식은 과거에 머물게 되었습니다. 이제, 한 연구팀이 현대적인 공공 데이터를 사용하여 이 접근 방식을 재구축하여, 과거의 아이디어가 여전히 유효한지 확인하고자 합니다. 그들은 또한 두 번째로 더 깊은 질문을 던졌습니다. 즉, 한 화학 물질이 닮은 서로 다른 단백질 표적의 수가 단순히 그 크기나 기름진 정도를 넘어 안전성에 대해 새로운 정보를 알려주는가 하는 점입니다.

연구진은 신선한 공공 데이터인 쥐에 대한 약 12,000개의 측정된 독성 수치 집합을 사용하여 원래의 투표 시스템을 재구성하는 것으로 시작했습니다. 그들은 이 방법이 치사량(표본 집단의 절반을 죽이는 데 필요한 물질의 양을 나타내는 표준 척도)을 예측할 수 있는지 확인하기 위해 수천 개의 새로운 화합물을 테스트했습니다. 결과는 고무적이었습니다. 새로운 화합물의 약 3분의 2에 대해, 시스템은 구체적인 예측을 제공할 수 있었습니다. 이러한 예측 중 90% 이상이 실제 측정값의 1개 차수(order of magnitude) 이내에 들어올 만큼 정확했습니다. 이러한 성능은 연구팀이 2003년에 달성했던 것과 대등한 수준으로, 데이터 환경이 변화했음에도 불구하고 유사한 이웃을 사용하여 독성을 예측한다는 핵심 아이디어가 여전히 유효함을 증명했습니다.

하지만 연구팀은 단순히 물질이 얼마나 치명적인지를 예측하는 데 그치지 않았습니다. 그들은 테스트 범위를 화학 물질이 심장에 손상을 주는지 또는 DNA 변형을 일으키는지부터 간의 특정 효소를 차단하는지에 이르기까지 28가지의 서로 다른 유형의 독성으로 확장했습니다. 그들은 이 다양한 종점(endpoints)들에 동일한 투표 로직을 적용했습니다. 이 방법은 전반적으로 잘 작동하여, 활성 독성 화합물을 약 73%의 확률로 정확히 식별해냈고, 안전한 화합물을 약 96%의 확률로 정확히 식별해냈습니다. 결정적으로, 이 시스템은 충분한 가까운 이웃을 찾았을 때만 예측을 수행하며, 화합물이 너무 독특할 경우 단순히 답변을 거부함으로써 맹목적으로 추측하는 함정을 피합니다.

이 연구의 더 참신한 부분은 다른 종류의 탐색을 포함한 것이었습니다. 단순히 유사한 화학 물질을 찾는 대신, 연구진은 새로운 화학 물질이 얼마나 많은 서로 다른 단백질 가족(families)을 닮았는지를 물었습니다. 그들은 단백질 구조 내부에서 해결된(solved) 27,000개 이상의 약물 유사 분자에 대한 방대한 공공 인덱스를 사용했습니다. 모든 새로운 화학 물질에 대해, 그들의 구조적 일치 대상이 속한 서로 다른 단백질 가족의 수를 계산했습니다. 그들은 놀라운 패턴을 발견했습니다. 많은 서로 다른 단백질 가족의 결합체(binders)를 닮은 화학 물질은 독성을 가질 가능성이 훨씬 높았습니다. 예를 들어, CYP3A4라고 불리는 특정 간 효소의 경우, 어떤 단백질 가족과도 일치하지 않는 화합물은 억제제일 확률이 2.5%에 불리했습니다. 반면, 일치 대상이 16개 이상의 서로 다른 단백질 가족에 도달하는 화합물은 동일한 효소를 51.2%의 확률로 억제했습니다. 이는 화학 물질의 '다재다능함(promiscuity)', 즉 다양한 생물학적 포켓에 들어맞으려는 경향이 강력한 경고 신호임을 시사합니다.

이 패턴이 단순히 데이터의 결과가 아님을 확실히 하기 위해, 연구진은 몇 가지 대안적인 설명을 배제했습니다. 그들은 결과가 단순히 더 크고 복잡한 분자가 더 많은 표적을 타격하는 경향 때문이 아님을 보여주었습니다. 즉, 분자의 크기와 기름진 정도를 고려한 후에도 신호는 유효했습니다. 또한, 그들은 이 화학 물질들이 단지 잘 연구된 화합물의 밀접한 복사본이기 때문이 아니라는 점을 증го 증명했습니다. 모든 알려진 유사체(analogs)를 검색에서 제거하더라도, 많은 단백질 가족에 도달하는 것과 독성 사이의 연결 고리는 여전히 강력하게 유지되었습니다. 나아가, 그들은 이 발견을 다른 컨소시엄에 의해 측정된 2,335개의 화합물로 구성된 완전히 별개의 데이터 세트에서도 테스트했으며, 동일한 경향이 나타났습니다. 즉, 많은 단백질 가족에 도달하는 화합물은 유의미하게 더 높은 활성 억제제 비율을 보였습니다.

연구진은 이 두 가지 신호—투표 컨소시엄과 도달하는 단백질 가족의 수—를 하나의 점수 산출 도구로 결합하여, 실험실에서 실제로 만들어지기 전의 가상 화학 라이브러리를 스크리닝하도록 설계했습니다. 이 도구를 대규모 화합물 세트에 실행했을 때, 그것은 위험도가 높은 화합물들을 성공적으로 식별해냈습니다. 라이브러리의 하위 20%를 제외함으로써, 안드로겐 수용체에 결합하는 화합물의 3분의 2를, 그리고 CYP3A4 억제제의 약 절반을 걸러낼 수 있었습니다. 이러한 종류의 조기 필터링은 가치 있는데, 왜냐하면 과학자들이 시간과 비용을 들여 화합물을 합성하기 전에 위험한 경로를 폐기할 수 있게 해주기 때문입니다. 이 도구는 분자의 2차원 그림만을 필요로 하며, 복잡한 3D 모델링이나 도킹 시뮬레이션 없이도 몇 초 만에 실행됩니다.

연구는 유사한 이웃을 사용하는 기존 방식이 여전히 강력한 독성 예측 도구이지만, 화학 물질의 구조가 단백질 세계에 얼마나 넓게 도달하는지에 대한 척도와 결합될 때 새로운 힘을 얻는다고 결론짓습니다. 저자들은 이러한 예측을 더욱 개선하는 최선의 방법은 협력이라고 주장합니다. 그들은 제약 회사들이 특정 화학 구조를 드러내지 않으면서도 독성을 밝힐 수 있는 인코딩된 데이터를 공유된 풀(pool)에 제공할 수 있다고 제안합니다. 더 큰 이웃 라이브러리가 투표 시스템을 개선하는 것과 마찬가지로, 더 큰 공유된 독성 데이터 풀은 이 방법이 더 높은 확신을 가지고 더 많은 화합물에 대해 답할 수 있게 할 것입니다. 연구진은 자신들의 소프트웨어와 데이터를 공개하여 다른 이들이 기여하고 이 도구들을 사용하여 신약 발견을 더 안전하고 효율적으로 만들 수 있도록 초대했습니다.