Toxicity by Consortium Revisited: Structural Neighbors and Cross-Family Reach

Die Arzneimittelentwicklung ist eine lange, teure Reise, bei der die meisten Kandidaten scheitern, bevor sie jemals ein Apothekenregal erreichen. Ein Hauptgrund für diese Misserfolge ist die Toxizität: Eine Verbindung kann zwar eine Krankheit an ihrem beabsichtigten Zielort heilen, aber versehentlich dem Körper schaden, indem sie mit den falschen Proteinen interagiert oder Schäden in der Leber, dem Herzen oder anderen Organen verursacht. Wissenschaftler wissen schon lange, dass die physikalische Form und die chemischen Eigenschaften eines Moleküls oft darauf hindeuten, wie es sich im Körper verhalten wird. Wenn ein neues Medikament einem bekannten Gift sehr ähnlich sieht, ist es wahrscheinlich selbst toxisch. Dieses Prinzip der Ähnlichkeit wird seit Jahrzehnten eingesetzt, um die Sicherheit vorherzusagen, aber die Werkzeuge und Daten, die zur Erstellung dieser Vorhersagen zur Verfügung stehen, haben sich seit den frühen Tagen des Fachgebiets drastisch verändert.

Vor dreiundzwanzig Jahren schlugen Forscher eine einfache Idee vor: Wenn man eine neue Chemikalie hat, kann man ihre Toxizität erahnen, indem man die bekannten Toxizitäten der Chemikalien betrachtet, denen sie am ähnlichsten ist. Sie entwickelten eine Methode, bei der eine neue Verbindung ein „Konsortium“ aus ähnlichen Nachbarn aus einer Referenzbibliothek sammelt, und diese Nachbarn über die Sicherheit der neuen Verbindung abstimmen. Die ursprüngliche Bibliothek, die sie verwendeten, ist jedoch seitdem privat geworden und nicht mehr verfügbar, wodurch die Methode in der Vergangenheit feststeckt. Nun hat ein Team von Forschern diesen Ansatz unter Verwendung moderner, öffentlicher Daten neu aufgebaut, um zu sehen, ob die alte Idee immer noch Bestand hat. Sie stellten auch eine zweite, tiefere Frage: Sagt uns die bloße Anzahl der verschiedenen Arten von Proteinzielen, die eine Chemikalie ähnelt, etwas Neues über ihre Sicherheit aus, das über ihre Größe oder ihre Fettlöslichkeit hinausgeht?

Die Forscher begannen damit, ihr ursprüngliches Abstimmungssystem unter Verwendung einer frischen, öffentlichen Sammlung von fast 12.000 gemessenen Toxizitätswerten für Ratten zu rekonstruieren. Sie testeten diese Methode an tausenden neuer Verbindungen, um zu sehen, ob sie die letale Dosis vorhersagen konnte – ein Standardmaß dafür, wie viel einer Substanz benötigt wird, um die Hälfte einer Testpopulation zu töten. Die Ergebnisse waren ermutigend. Für etwa zwei Drittel der neuen Verbindungen konnte das System eine spezifische Vorhersage liefern. Von diesen Vorhersagen waren mehr als 90 Prozent genau genug, um innerhalb einer einzigen Größenordnung des tatsächlich gemessenen Wertes zu liegen. Diese Leistung ist vergleichbar mit dem, was das Team im Jahr 2003 erreichte, was beweist, dass der Kern der Idee, ähnliche Nachbarn zur Vorhersage der Toxizität zu verwenden, auch dann noch gültig bleibt, wenn sich die Datenlandschaft verschoben hat.

Doch das Team hielt nicht bei der bloßen Vorhersage auf, wie tödlich eine Substanz sein könnte. Sie erweiterten ihren Test auf achtundzwanzig verschiedene Arten der Toxizität, die von der Frage reichten, ob eine Chemikalie das Herz schädigt oder Mutationen in der DNA verursacht, bis hin zu der Frage, ob sie spezifische Enzyme in der Leber blockiert. Sie wandten dieselbe Logungslogik auf diese vielfältigen Endpunkte an. Die Methode funktionierte flächendeckend gut; sie identifizierte aktive toxische Verbindungen etwa 73 Prozent der Zeit korrekt und identifizierte sichere Verbindungen etwa 96 Prozent der Zeit korrekt. Entscheidend ist, dass das System eine Vorhersage nur dann trifft, wenn es genügend nahe Nachbarn findet; ist eine Verbindung zu einzigartig, lehnt die Methode die Antwort einfach ab und vermeidet so die Falle des blindem Ratens.

Der innovativere Teil der Studie beinhaltete eine andere Art der Suche. Anstatt nur nach ähnlichen Chemikalien zu suchen, fragten die Forscher, wie viele verschiedene Familien von Proteinen eine neue Chemikalie ähnelt. Sie nutzten einen massiven, öffentlichen Index von über 27.000 drogenähnlichen Molekülen, die innerhalb von Proteinstrukturen gelöst wurden. Für jede neue Chemikalie zählten sie, wie viele unterschiedliche Proteinfamilien zu ihren strukturellen Treffern gehörten. Sie fanden ein auffälliges Muster: Chemikalien, die Bindern für viele verschiedene Proteinfamilien ähneln, sind weitaus wahrscheinlicher toxisch. Beispielsweise waren Verbindungen, die keine Proteinfamilien matchten, im Fall eines spezifischen Leberenzyms namens CYP3A4 nur in 2,5 Prozent der Fälle Inhibitoren. Im Gegensatz dazu inhibierten Verbindungen, deren Treffer sechzehn oder mehr verschiedene Proteinfamilien erreichten, dasselbe Enzym in 51,2 Prozent der Fälle. Dies deutet darauf darauf hin, dass die „Promiskuität“ einer Chemikalie – ihre Tendenz, in viele verschiedene biologische Taschen zu passen – ein starkes Warnsignal ist.

Um sicherzustellen, dass dieses Muster nicht einfach ein Resultat der Daten war, schlossen die Forscher mehrere alternative Erklärungen aus. Sie zeigten, dass das Ergebnis nicht einfach daher rührte, dass größere, komplexere Moleküle dazu neigen, mehr Ziele zu treffen; das Signal blieb auch nach Berücksichtigung von Molekülgröße und Fettlöslichkeit bestehen. Sie bewiesen auch, dass es nicht daran lag, dass die Chemikalien lediglich enge Kopien gut untersuchter Verbindungen waren; selbst als sie alle bekannten Analoga aus der Suche entfernten, blieb der Zusammenhang zwischen dem Erreichen vieler Proteinfamilien und der Toxizität stark. Darüber hinaus testeten sie diesen Befund an einem völlig separaten Satz von 2.335 Verbindungen, die von einem anderen Konsortium gemessen wurden, und derselbe Trend trat auf: Verbindungen, die viele Proteinfamilien erreichten, waren signifikant wahrscheinlicher aktive Inhibitoren.

Die Forscher kombinierten diese beiden Signale – das Abstimmungskonsortium und die Anzahl der erreichten Proteinfamilien – zu einem einzigen Scoring-Tool, das darauf ausgelegt ist, virtuelle chemische Bibliotheken zu screenen, bevor diese überhaupt im Labor hergestellt werden. Als sie dieses Tool auf einen großen Satz von Verbindungen anwendten, flaggte es erfolgreich die riskantesten. Indem sie das schlechteste Fünftel der Bibliothek aussortierten, konnten sie zwei Drittel der Verbindungen, die an den Androgenrezeptor binden, und etwa die Hälfte der CYP3A4-Inhibitoren entfernen. Diese Art des frühen Filterns ist wertvoll, da sie Wissenschaftlern ermöglicht, gefährliche Wege zu verwerfen, bevor sie Zeit und Geld für deren Synthese aufwenden. Das Tool benötigt lediglich eine zweidimensionale Zeichnung eines Moleküls und läuft in Sekunden ab, ohne dass komplexe 3D-Modellierung oder Docking-Simulationen erforderlich sind.

Die Studie kommt zu dem Schluss, dass die alte Methode, ähnliche Nachbarn zu verwenden, nach wie vor ein leistungsstarker Prädiktor für Toxizität ist, aber an Kraft gewinnt, wenn sie mit einem Maß dafür kombiniert wird, wie breit die Struktur einer Chemikalie über die Proteinwelt hinweg reicht. Die Autoren argumentieren, dass der beste Weg, diese Vorhersagen weiter zu verbessern, in der Zusammenarbeit liegt. Sie schlagen vor, dass Pharmaunternehmen kodierte Daten über ihre gescheiterten Verbindungen – Daten, die die Toxizität offenbaren, ohne die spezifischen chemischen Strukturen preiszugeben – in einen gemeinsamen Pool einspeisen könnten. So wie eine größere Bibliothek von Nachbarn das Abstimmungssystem verbessert, würde ein größerer gemeinsamer Pool an Toxizitätsdaten der Methode ermöglichen, für mehr Verbindungen mit größerer Zuversicht zu antworten. Die Forscher haben ihre Software und Daten der Öffentlichkeit zugänglich gemacht und laden andere ein, zu diesen Werkzeugen beizutragen und sie zu nutzen, um die Arzneimittelentwicklung sicherer und effizienter zu machen.