Toxicity by Consortium Revisited: Structural Neighbors and Cross-Family Reach

Le développement de médicaments est un long et coûteux voyage où la plupart des candidats échouent avant même d'atteindre l'étagère d'une pharmacie. Une raison majeure de ces échecs est la toxicité : un composé peut guérir une maladie dans sa cible prévue, mais nuire accidentellement au corps en interagissant avec les mauvaises protéines ou en causant des dommages au foie, au cœur ou à d'autres organes. Les scientifiques savent depuis longtemps que la forme physique et les propriétés chimiques d'une molécule donnent souvent des indices sur la façon dont elle se comportera dans le corps. Si un nouveau médicament ressemble beaucoup à un poison connu, il est probablement toxique lui aussi. Ce principe de similitude est utilisé depuis des décennies pour prédire la sécurité, mais les outils et les données disponibles pour faire ces prédictions ont radicalement changé depuis les débuts du domaine.

Il y a vingt-trois ans, des chercheurs ont proposé une idée simple : si vous avez un nouveau produit chimique, vous pouvez deviner sa toxicité en examinant les toxicités connues des produits chimiques auxquels il ressemble le plus étroitement. Ils ont construit une méthode où un nouveau composé rassemblerait un « consortium » de voisins similaires provenant d'une bibliothèque de référence, et ces voisins voteraient sur la sécurité du nouveau composé. Cependant, la bibliothèque originale qu'ils utilisaient est devenue privée et indisponible depuis lors, laissant la méthode figée dans le passé. Aujourd'hui, une équipe de chercheurs a reconstruit cette approche en utilisant des données publiques modernes pour voir si la vieille idée tient toujours la route. Ils ont également posé une seconde question, plus profonde : le nombre total de différents types de cibles protéiques qu'un produit chimique imite nous apprend-il quelque chose de nouveau sur sa sécurité, au-delà de sa taille ou de son caractère huileux ?

Les chercheurs ont commencé par reconstruire leur système de vote original en utilisant une nouvelle collection publique de près de 12 000 valeurs de toxicité mesurées sur des rats. Ils ont testé cette méthode sur des milliers de nouveaux composés pour voir si elle pouvait prédire la dose létale, une mesure standard de la quantité de substance nécessaire pour tuer la moitié d'une population test. Les résultats ont été encourageants. Pour environ deux tiers des nouveaux composés, le système pouvait fournir une prédiction spécifique. De ces prédictions, plus de 90 pour cent étaient assez précises pour se situer à un ordre de grandeur près de la valeur réelle mesurée. Cette performance est comparable à ce que l'équipe avait réalisé en 2003, prouvant que l'idée fondamentale d'utiliser des voisins similaires pour prédire la toxicité reste valide même si le paysage des données a changé.

Mais l'équipe ne s'est pas arrêtée à la simple prédiction de la létalité d'une substance. Ils ont étendu leurs tests à vingt-huit types différents de toxicité, allant de la capacité d'un produit chimique à endommager le cœur ou à provoquer des mutations de l'ADN, à sa capacité à bloquer des enzymes spécifiques dans le foie. Ils ont appliqué la même logique de vote à ces divers points de terminaison. La méthode a bien fonctionné sur tous les fronts, identifiant correctement les composés toxiques actifs environ 73 % du temps et identifiant correctement les composés sûrs environ 96 % du temps. Crucialement, le système ne formule une prédiction que lorsqu'il trouve suffisamment de voisins proches ; si un composé est trop unique, la méthode décline simplement de répondre, évitant ainsi le piège de deviner à l'aveugle.

La partie la plus novatrice de l'étude impliquait un type de recherche différent. Au lieu de simplement chercher des produits chimiques similaires, les chercheurs ont demandé combien de différentes familles de protéines un nouveau produit chimique imite. Ils ont utilisé un index public massif de plus de 27 000 molécules de type médicament qui ont été résolues à l'intérieur de structures protéiques. Pour chaque nouveau produit chimique, ils ont compté combien de familles de protéines distinctes leurs correspondances structurelles appartenaient. Ils ont découvert un schéma frappant : les produits chimiques qui ressemblent à des liants pour de nombreuses familles de protéines sont beaucoup plus susceptibles d'être toxiques. Par exemple, dans le cas d'une enzyme hépatique spécifique appelée CYP3A4, les composés qui ne correspondaient à aucune famille de protéines n'étaient des inhibiteurs que dans 2,5 % des cas. En revanche, les composés dont les correspondances atteignaient seize ou plus de familles de protéines inhibaient cette même enzyme dans 51,2 % des cas. Cela suggère qu'la « promiscuité » d'un produit chimique — sa tendance à s'insérer dans de nombreuses poches biologiques différentes — est un signal d'alarme important.

Pour s'assurer que ce schéma n'était pas simplement le résultat des données, les chercheurs ont écarté plusieurs explications alternatives. Ils ont montré que le résultat n'était pas simplement dû au fait que les molécules plus grandes et plus complexes ont tendance à atteindre plus de cibles ; le signal se maintenait même après avoir pris en compte la taille moléculaire et le caractère huileux. Ils ont également prouvé que ce n'était pas parce que les produits chimiques étaient de simples copies de composés bien étudiés ; même en supprimant tous les analogues connus de la recherche, le lien entre le fait d'atteindre de nombreuses familles de protéines et la toxicité restait fort. De plus, ils ont testé cette découverte sur un ensemble complètement distinct de 2 335 composés mesurés par un autre consortium, et la même tendance est apparue : les composés atteignant de nombreuses familles de protéines étaient nettement plus susceptibles d'être des inhibiteurs actifs.

Les chercheurs ont combiné ces deux signaux — le consortium de vote et le décompte des familles de protéines atteintes — en un seul outil de notation conçu pour filtrer les bibliothèques virtuelles de produits chimiques avant même qu'ils ne soient fabriqués en laboratoire. Lorsqu'ils ont testé cet outil sur un grand ensemble de composés, il a réussi à signaler les plus risqués. En mettant de côté le cinquième des composés ayant les scores les plus mauvais de la bibliothèque, ils ont pu éliminer les deux tiers des composés qui se lient au récepteur des androgènes et environ la moitié des inhibiteurs de la CYP3A4. Ce type de filtrage précoce est précieux car il permet aux scientifiques d'écarter les voies dangereuses avant de consacrer du temps et de l'argent à leur synthèse. L'outil nécessite seulement un dessin en deux dimensions d'une molécule et s'exécute en quelques secondes, ne nécessitant aucune modélisation 3D complexe ni simulation de docking.

L'étude conclut que l'ancienne méthode consistant à utiliser des voisins similaires reste un prédicteur puissant de la toxicité, mais qu'elle gagne une nouvelle force lorsqu'elle est couplée à une mesure de la manière dont la structure d'un produit chimique s'étend largement à travers le monde des protéines. Les auteurs soutiennent que la meilleure façon d'améliorer ces prédictions est la collaboration. Ils proposent que les entreprises pharmaceutiques partagent des données encodées sur leurs échecs de composés — des données qui révèlent la toxicité sans révéler les structures chimiques spécifiques — dans un pool partagé. Tout comme une bibliothèque de voisins plus large améliore le système de vote, un pool partagé de données de toxicité plus vaste permettrait à la méthode de répondre pour plus de composés avec une plus grande confiance. Les chercheurs ont rendu leur logiciel et leurs données publics, invitant d'autres personnes à contribuer et à utiliser ces outils pour rendre la découverte de médicaments plus sûre et plus efficace.