A founder population reveals genetic variation with major effect on serious mental illness

لعقود من الزمن، حاول العلماء فهم سبب إصابة بعض الأشخاص بأمراض عقلية خطيرة مثل الفصام أو الاضطراب ثنائي القطب. كان الرأي السائد هو أن هذه الحالات تنشأ من نوعين مختلفين تماماً من المشاكل الجينية. فمن ناحية، هناك اختلافات جينية شائعة توجد لدى الكثير من الناس؛ وكل منها صغير جداً لدرجة أنه يكاد لا يغير من خطر إصابة الشخص، ولكن عند جمعها معاً، فإنها تفسر معظم الخطر في عامة السكان. ومن ناحية أخرى، هناك أخطاء جينية نادرة للغاية تحدث في عدد قليل جداً من الناس ولكنها تسبب أضراراً جسيمة، وغالباً ما تؤدي إلى مرض شديد لدى حفنة قليلة من الأفراد. وكان التحدي يكمن في أن معظم الدراسات كانت تنظر إلى تشخيص واحد فقط في كل مرة، مما يجعل من الصعب معرفة ما إذا كان خطأ جيني معين يسبب مجموعة واسعة من المشكلات العقلية أم مجرد تسمية محددة واحدة. علاوة على ذلك، ظل الفجوة بين تلك المخاطر الشائعة الضئيلة وتلك النادرة الهائلة صعبة التجسير، مما ترك الباحثين غير متأكدين من كيفية تفاعل هذه القوى المختلفة لتشكيل عقل الإنسان.

لقد خطا فريق من الباحثين الآن داخل هذه الفجوة من خلال دراسة مجموعة فريدة من الناس يعيشون في معزل جيني في كولومبيا يُعرف باسم "بايسا" (Paisa). ولأن هذه المجموعة تنحدر من عدد قليل من المستوطنين الأصليين، فإنهم يحملون مجموعة محددة من السمات الجينية التي تعد أكثر شيوعاً هناك من أي مكان آخر في العالم. فحص العلماء الحمض النووي لما يقرب من 22,000 شخص من هذه المنطقة تم تشخيصهم بمرض عقلي خطير أو اكتئاب حاد، مقارنة بنحو 20,000 من جيرانهم الأصحاء. وبدلاً من البحث عن الاختلافات الشائعة الضئيلة أو تلك النادرة للغاية الموجودة في عائلات فردية فقط، بحثوا عن منطقة وسطى: أخطاء جينية نادرة عالمياً ولكنها أصبحت أكثر تكراراً في هذا المجتمع المحدد بسبب أسلافهم المشتركين. سمح هذا النهج للعلماء برصد أنماط فاتتها الدراسات الأخرى، وتحديداً بالبحث عن التغيرات الجينية التي تؤثر على أنواع متعددة من الأمراض العقلية في آن واحد.

كشفت الدراسة عن سبعة جينات يبدو أنها تلعب دوراً رئيسياً في الأمراض العقلية الخطيرة، بغض النظر عما إذا كان الشخص مصاباً بالفصام، أو الاضطراب ثنائي القطب، أو الاكتئاب الحاد. خمسة من هذه الجينات لم يسبق ربطها بهذه الحالات من قبل. وما يجعل هذا الاكتشاف قوياً بشكل خاص هو أن أربعة من هذه الجينات تحمل أخطاء جينية غنية في سكان "بايسا" بسبب "تأثير المؤسس"، وهي ظاهرة تصبح فيها سمة جينية معينة شائعة لأنها كانت يحملها الأسلاف الأصليون لمجموعة ما. يملأ هذا الاكتشاف قطعة مفقودة حاسمة في اللغز، حيث يوضح كيف يمكن لمتغير جيني أن يكون نادراً بما يكفي ليكون متميزاً، وشائعاً بما يكفي ليتمت دراسته في مجموعة كبيرة، ليقع تماماً بين المخاطر الشائعة الضئيلة والأخطاء الكارثية النادرة للغاية.

يتركز الاكتشاف الأكثر إثارة للدهشة حول تغير جيني واحد في جين يسمى ADAP1. ينتج هذا الجين بروتيناً وفيراً في الدماغ ويساعد في تشكيل كيفية نمو الخلايا العصبية واتصالها. في سكان "بايسا"، يؤدي خطأ محدد في هذا الجين إلى قطع البروتين قصيراً، مما يجعله عديم الفائدة. هذا الخطأ الواحد يزيد من خطر إصابة الشخص بالفصام أو الاضطراب ثنائي القطب بأكثر من ثلاثة أضعاف. وجد الباحثون أن هذا الخطأ الجيني كبير لدرجة أنه يبرز بوضوح حتى عند النظر في الجينوم البشري بأكمله. الأشخاص الذين يحملون هذا الخطأ المحدد لا يواجهون خطراً أعلى للإصابة بالمرض فحسب، بل يعانون من المرض بشكل مختلف. وعندما نظر العلماء في السجلات الطبية واختبروا مهاراتهم الفكرية، وجدوا أن حاملي هذا الخطأ يعانون أكثر من الأعراض الذهانية، والنوبات الهوسية، والمهام المعرفية مقارنة بالمرضى الآخرين الذين لديهم نفس التشخيص.

ومن المثير للاهتمام أنه بينما لا يزيد هذا الخطأ الجيني من خطر الإصابة باضطراب الاكتئاب الجسيم بشكل كبير بمفرده، فإن الأشخاص الذين يحملونه ويصابون بالاكتئاب تظهر عليهم أعراض تشبه إلى حد كبير الاضطراب ثنائي القطب. وهذا يشير إلى أن الخطأ يدفع الدماغ نحو نوع معين من الخلل الوظيفي الذي يتجاوز التسميات التشخيصية التقليدية. ولأن هذا المتغير الجيني موجود في حوالي أربعة من كل 1,000 شخص في هذا المجتمع الكولومبي، فإنه يوفر فرصة نادرة للعلماء لدراسة كيف يمكن لسبب واحد واضح للمرض العقلي أن يظهر في مجموعة كبيرة. ومن خلال فصل المرضى بناءً على ما إذا كانوا يحملون هذا السبب الجيني المحدد، يمكن للباحثين الآن البدء في تحديد عوامل أخرى قد تحمي بعض الناس من أسوأ آثار المرض أو تزيد من سوئه للآخرين، مما يوفر مساراً أوضح لفهم الآلية المعقدة للعقل البشري.