A founder population reveals genetic variation with major effect on serious mental illness

Durante décadas, los científicos han intentado comprender por qué algunas personas desarrollan enfermedades mentales graves como la esquizofrenia o el trastorno bipolar. La visión predominante ha sido que estas condiciones surgen de dos tipos de problemas genéticos muy diferentes. Por un lado, existen variaciones genéticas comunes presentes en muchas personas; cada una es tan pequeña que apenas cambia el riesgo de una persona, pero cuando se suman todas, explican la mayor parte del peligro en la población general. Por otro lado, existen errores genéticos ultra-raros que ocurren en muy pocas personas pero causan daños masivos, provocando a menudo enfermedades graves en solo un puñado de individuos. El desafío ha sido que la mayoría de los estudios analizan solo un diagnóstico a la vez, lo que dificulta ver si un error genético específico causa una amplia gama de problemas de salud mental o solo una etiqueta específica. Además, la brecha entre esos riesgos comunes diminutos y esos errores raros masivos ha seguido siendo difícil de cerrar, dejando a los investigadores sin saber cómo estas diferentes fuerzas interactúan para dar forma a la mente de una persona.

Un equipo de investigadores ha irrumpido ahora en este vacío estudiando un grupo único de personas que viven en un aislado genético en Colombia conocido como los Paisas. Debido a que esta población desciende de un pequeño número de colonos originales, poseen un conjunto específico de rasgos genéticos que son mucho más comunes allí que en cualquier otra parte del mundo. Los científicos examinaron el ADN de casi 22,000 personas de esta región que habían sido diagnosticadas con una enfermedad mental grave o depresión severa, comparándolas con casi 20,000 vecinos sanos. En lugar de buscar las variaciones comunes y diminutas o las extremadamente raras que se encuentran solo en familias individuales, buscaron un punto medio: errores genéticos que son raros a nivel mundial pero que se han vuelto más frecuentes en esta comunidad específica debido a su ancestría compartida. Este enfoque permitió detectar patrones que otros estudios pasaron por alto, buscando específicamente cambios genéticos que afectan múltiples tipos de enfermedades mentales a la vez.

El estudio descubrió siete genes que parecen desempeñar un papel importante en las enfermedades mentales graves, independientemente de si una persona es diagnosticada con esquizofrenia, trastorno bipolar o depresión severa. Cinco de estos genes nunca antes habían sido vinculados a estas condiciones. Lo que hace que este descubrimiento sea particularmente poderoso es que cuatro de estos genes portan errores genéticos que están enriquecidos en la población Paisa debido a un efecto fundador, un fenómeno donde un rasgo genético específico se vuelve común porque fue portado por los ancestros originales de un grupo. Este hallazgo llena una pieza crucial faltante en el rompecabezas, mostrando cómo una variante genética puede ser lo suficientemente rara como para ser distinta, pero lo suficientemente común como para ser estudiada en un grupo grande, situándose justo entre los riesgos comunes diminutos y los ultra-raros catastróficos.

El descubrimiento más sorprendente se centra en un cambio genético único en un gen llamado ADAP1. Este gen produce una proteína que es abundante en el cerebro y ayuda a dar forma a cómo crecen y se conectan las neuronas. En la población Paisa, un error específico en este gen acorta la proteína, dejándola inútil. Este único error aumenta el riesgo de que una persona desarrolle esquizofrenia o trastorno bipolar en más de tres veces. Los investigadores descubrieron que este error genético es tan significativo que destaca claramente incluso al observar todo el genoma humano. Las personas que portan este error específico no solo tienen un mayor riesgo de enfermedad; experimentan la enfermedad de manera diferente. Cuando los científicos revisaron los registros médicos y evaluaron sus habilidades de pensamiento, encontraron que los portadores de este error tenían más dificultades con los síntomas psicóticos, los episodios maníacos y las tareas cognitivas que otros pacientes con el mismo diagnóstico.

Curiosamente, aunque este error genético no aumenta significamente el riesgo de trastorno depresivo mayor por sí solo, las personas que lo portan y que además presentan depresión muestran síntomas que se parecen mucho más al trastorno bipolar. Esto sugiere que el error empuja al cerebro hacia un tipo específico de disfunción que atraviesa las etiquetas diagnósticas tradicionales. Debido a que esta variante genética está presente en aproximadamente cuatro de cada 1,000 personas en esta población colombiana, proporciona una oportunidad rara para que los científicos estudien cómo una causa única y clara de enfermedad mental se manifiesta en un grupo grande. Al separar a los pacientes basándose en si portan esta causa genética específica, los investigadores pueden ahora comenzar a identificar otros factores que podrían proteger a algunas personas de los peores efectos de la enfermedad o empeorarlos para otras, ofreciendo un camino más claro para comprender la compleja maquinaria de la mente humana.