A founder population reveals genetic variation with major effect on serious mental illness

几十年来，科学家们一直试图理解为什么有些人会患上精神分裂症或双相情感障碍等严重的精神疾病。主流观点认为，这些疾病源于两种截然不同的遗传问题。一方面，存在于许多人身上的常见遗传变异；每一种变异都微小到几乎不会改变一个人的风险，但当把它们全部累加起来时，它们解释了普通人群中大部分的危险。另一方面，存在着极罕见的遗传错误，这些错误发生在极少数人身上，但会造成巨大的破坏，往往导致极少数个体出现严重的疾病。挑战在于，大多数研究一次只针对一种诊断进行研究，这使得很难观察到特定的遗传错误是导致了一系列广泛的精神健康问题，还是仅导致了一个特定的标签。此外，那些微小的常见风险与那些巨大的罕见风险之间的鸿沟一直难以逾越，使得研究人员无法确定这些不同的力量是如何相互作用并塑造一个人的心灵的。

现在，一支研究团队通过研究生活在哥伦比亚一个被称为“派萨”（Paisa）的遗传隔离群体，跨入了这一领域。因为这个群体是由于少数原始定居者后裔而形成的，他们携带了一套在该地区比世界其他任何地方都更为常见的特定遗传特征。科学家们检查了该地区近 22,000 名被诊断患有严重精神疾病或重度抑郁症的人的 DNA，并将他们与近 20,000 名健康的邻居进行了对比。他们并没有寻找那些微小的、常见的变异，也没有寻找仅存在于单个家庭中的极罕见的变异，而是寻找了一个中间地带：即在全球范围内很罕见，但由于共同的祖先而在这个特定社区中变得更加频繁的遗传错误。这种方法使他们能够发现其他研究错过的模式，特别是寻找同时影响多种类型精神疾病的遗传变化。

这项研究发现了七个基因，它们似乎在严重精神疾病中起着主要作用，无论患者被诊断为精神分裂症、双相情感障碍还是重度抑郁症。其中五个基因此前从未与这些疾病联系在一起。使这一发现特别强大的在于，其中四个基因携带的遗传错误在派萨人群中因“创始人效应”（founder effect）而富集，这种现象是指一种特定的遗传特征因为被一群人的原始祖先所携带而变得普遍。这一发现填补了关键的缺失环节，展示了一个遗传变异如何既足够罕见以至于具有独特性，又足够常见以便在大型群体中进行研究，恰好处于微小的常见风险与极罕见的灾难性风险之间。

最引人注目的发现集中在一个名为 ADAP1 的基因上的单一遗传变化。该基因产生一种在脑部含量丰富且有助于塑造神经元生长和连接的蛋白质。在派萨人群中，该基因的一个特定错误会导致蛋白质提前终止，使其失效。仅仅这一个错误就会使一个人患精神分裂症或双相情感障碍的风险增加三倍以上。研究人员发现，这种遗传错误非常显著，以至于即使在观察整个整个人类基因组时也能清晰地凸显出来。携带这种特定错误的人不仅患病风险更高，而且他们的疾病表现也不同。当科学家查看医疗记录并测试他们的思维能力时，他们发现携带这种错误的患者比其他患有相同诊断的患者在精神病性症状、躁狂发作和认知任务方面面临更多困难。

有趣的是，虽然这种遗传错误本身不会显著增加重度抑郁症的风险，但那些携带该错误且恰好患有抑郁症的人，其症状看起来更像双相情感障碍。这表明该错误将大脑推向了一种跨越传统诊断标签的特定功能障碍。由于这种遗传变异在哥伦比亚这个人群中大约每 1,000 人中就有 4 人携带，它为科学家研究单一、明确的精神疾病诱因如何在大型群体中发挥作用提供了罕见的机会。通过根据患者是否携带这种特定的遗传诱因对他们进行分类，研究人员现在可以开始识别其他因素，即哪些因素可能保护某些人免受疾病最严重的影响，或者哪些因素会加剧病情，从而为理解人类心灵的复杂机制提供一条更清晰的路径。