A founder population reveals genetic variation with major effect on serious mental illness

Depuis des décennies, les scientifiques tentent de comprendre pourquoi certaines personnes développent des maladies mentales graves comme la schizophrénie ou le trouble bipolaire. La vue prédominante est que ces conditions découlent de deux types de problèmes génétiques très différents. D'un côté, il y a des variations génétiques communes présentes chez de nombreuses personnes ; chacune est si infime qu'elle modifie à peine le risque d'un individu, mais lorsqu'on les additionne toutes, elles expliquent la majeure partie du danger dans la population générale. De l'autre côté, il y a des erreurs génétiques ultra-rares qui surviennent chez très peu de personnes mais causent des dommages massifs, menant souvent à une maladie grave chez un petit nombre d'individus. Le défi était que la plupart des études n'examinaient qu'un seul diagnostic à la fois, ceant difficile de voir si une erreur génétique spécifique provoque une large gamme de problèmes de santé mentale ou juste une étiquette spécifique. De plus, le fossé entre ces risques communs minuscules et ces risques rares massifs est resté difficile à combler, laissant les chercheurs incertains de la manière dont ces différentes forces interagissent pour façonner l'esprit d'une personne.

Une équipe de chercheurs s'est maintenant attaquée à ce fossé en étudiant un groupe unique de personnes vivant dans un isolat génétique en Colombie connu sous le nom de Paisa. Parce que cette population descend d'un petit nombre de colons originaux, elle porte un ensemble spécifique de traits génétiques qui sont beaucoup plus fréquents là que n'importe où ailleurs dans le monde. Les scientifiques ont examiné l'ADN de près de 22 000 personnes de cette région qui avaient été diagnostiquées avec une maladie mentale grave ou une dépression sévère, en les comparant à près de 20 000 voisins en bonne santé. Au lieu de chercher les variations communes minuscules ou les variations extrêmement rares trouvées dans une seule famille, ils ont cherché un juste milieu : des erreurs génétiques qui sont rares à l'échelle mondiale mais qui sont devenues plus fréquentes dans cette communauté spécifique en raison de leur ascendance partagée. Cette approche a permis de repérer des schémas que d'autres études avaient manqués, en cherchant spécifiquement des changements génétiques qui affectent plusieurs types de maladies mentales à la fois.

L'étude a révélé sept gènes qui semblent jouer un rôle majeur dans les maladies mentales graves, indépendamment du fait qu'une personne soit diagnostiquée avec une schizophrénie, un trouble bipolaire ou une dépression sévère. Cinq de ces gènes n'avaient jamais été liés à ces conditions auparavant. Ce qui rend cette découverte particulièrement puissante, c'est que quatre de ces gènes portent des erreurs génétiques qui sont enrichies dans la population Paisa en raison d'un effet fondateur, un phénomène où un trait génétique spécifique devient commun parce qu'il était porté par les ancêtres originaux d'un groupe. Cette découverte remplit une pièce manquante cruciale du puzzle, montrant comment un variant génétique peut être assez rare pour être distinct, mais assez commun pour être étudié dans un grand groupe, se situant juste entre les risques communs minuscules et les catastrophes ultra-rares.

La découverte la plus frappante se concentre sur un changement génétique unique dans un gène appelé ADAP1. Ce gène produit une protéine qui est abondante dans le cerveau et aide à façonner la façon dont les neurones croissent et se connectent. Dans la population Paisa, une erreur spécifique dans ce gène raccourcit la protéine, la rendant inutile. Cette seule erreur augmente le risque de développer une schizophrénie ou un trouble bipolaire de plus de trois fois. Les chercheurs ont constaté que cette erreur génétique est si significative qu'elle se distingue clairement même en examinant l'ensemble du génome humain. Les personnes porteuses de cette erreur spécifique ne font pas seulement courir un risque plus élevé de maladie ; elles vivent la maladie différemment. Lorsque les scientifiques ont examiné les dossiers médicaux et testé leurs capacités cognitives, ils ont constaté que les porteurs de cette erreur luttaient davantage avec les symptômes psychotiques, les épisodes maniaques et les tâches cognitives que les autres patients ayant le même diagnostic.

Il est intéressant de noter que, bien que cette erreur génétique n'augmente pas significativement le risque de trouble dépressif majeur en soi, les personnes qui la portent et qui présentent par hasard une dépression montrent des symptômes qui ressemblent beaucoup plus au trouble bipolaire. Cela suggère que l'erreur pousse le cerveau vers un type spécifique de dysfonctionnement qui traverse les étiquettes diagnostiques traditionnelles. Comme ce variant génétique est présent chez environ quatre personnes sur 1 000 dans cette population colombienne, il offre une opportunité rare pour les scientifiques d'étudier comment une cause unique et claire de maladie mentale se manifeste dans un grand groupe. En séparant les patients selon qu'ils portent cette cause génétique spécifique ou non, les chercheurs peuvent désormais commencer à identifier d'autres facteurs qui pourraient protéger certaines personnes des pires effets de la maladie ou, au contraire, l'aggraver pour d'autres, offrant ainsi une voie plus claire pour comprendre la mécanique complexe de l'esprit humain.