A founder population reveals genetic variation with major effect on serious mental illness

Per decenni, gli scienziati hanno cercato di capire perché alcune persone sviluppino malattie mentali gravi come la schizofrenia o il disturbo bipolare. La visione prevalente è stata che queste condizioni derivino da due tipi molto diversi di problemi genetici. Da un lato, ci sono variazioni genetiche comuni presenti in molte persone; ognuna di esse è così piccola che altera appena il rischio di una persona, ma quando si sommano tutte, spiegano la maggior parte del pericolo nella popolazione generale. Dall'altro lato, ci sono errori genetici ultra-rari che si verificano in pochissime persone ma causano danni massicci, portando spesso a malattie gravi in un manipolo di individui. La sfida è stata che la maggior parte degli studi esamina un solo tipo di diagnosi alla volta, rendendo difficile vedere se un errore genetico specifico causi una vasta gamma di problemi di salute mentale o solo un'etichetta specifica. Inoltre, il divario tra quei minuscoli rischi comuni e quelli rari e massicci è rimasto difficile da colmare, lasciando i ricercatori nell'incertezza su come queste diverse forze interagiscano per plasmare la mente di una persona.

Un team di ricercatori è ora entrato in questo divario studiando un gruppo unico di persone che vivono in un isolato genetico in Colombia noto come i Paisa. Poiché questa popolazione discende da un piccolo numero di coloni originali, essi portano un set specifico di tratti genetici che sono molto più comuni lì che in qualsiasi altra parte del mondo. Gli scienziati hanno esaminato il DNA di quasi 22.000 persone di questa regione che erano state diagnosticate con malattie mentali gravi o depressione grave, confrontandole con quasi 20.000 vicini sani. Invece di cercare le variazioni comuni e minuscole o quelle estremamente rare presenti solo in singole famiglie, hanno cercato una via di mezzo: errori genetici che sono rari a livello globale ma che sono diventati più frequenti in questa specifica comunità a causa della loro ascendenza condivisa. Questo approccio ha permesso loro di individuare schemi che altri studi avevano mancato, guardando specificamente a cambiamenti genetici che influenzano più tipi di malattia mentale contemporaneamente.

Lo studio ha scoperto sette geni che sembrano giocare un ruolo importante nelle malattie mentali gravi, indipendentemente dal fatto che una persona sia diagnosticata con schizofrenia, disturbo bipolare o depressione grave. Cinque di questi geni non erano mai stati collegati a queste condizioni prima d'ora. Ciò che rende questa scoperta particolarmente potente è che quattro di questi geni portano errori genetici che sono arricchiti nella popolazione Paisa a causa di un effetto del fondatore, un fenomeno in cui un tratto genetico specifico diventa comune perché era portato dagli antenati originali di un gruppo. Questa scoperta riempie un pezzo cruciale mancante nel puzzle, mostrando come una variante genetica possa essere abbastanza rara da essere distinta, ma abbastanza comune da poter essere studiata in un grande gruppo, posizionandosi proprio tra i minuscoli rischi comuni e gli ultra-rari disastri.

La scoperta più sorprendente si concentra su un singolo cambiamento genetico in un gene chiamato ADAP1. Questo gene produce una proteina che è abbondante nel cervello e aiuta a modellare il modo in cui i neuroni crescono e si connettono. Nella popolazione Paisa, un errore specifico in questo gene accorcia la proteina, rendendola inutile. Questo singolo errore aumenta il rischio di sviluppare schizofrenia o disturbo bipolare di oltre tre volte. I ricercatori hanno scoperto che questo errore genetico è così significativo da risaltare chiaramente anche osservando l'intero genoma umano. Le persone che portano questo errore specifico non hanno solo un rischio maggiore di malattia; sperimentano la malattia in modo diverso. Quando gli scienziati hanno esaminato le cartelle cliniche e testato le capacità cognitive, hanno scoperto che i portatori di questo errore faticavano maggiormente con i sintomi psicotici, gli episodi maniacali e i compiti cognitivi rispetto ad altri pazienti con la stessa diagnosi.

Interessante è che, sebbene questo errore genetico non aumenti significativamente il rischio di disturbo depressivo maggiore da solo, le persone che lo portano e che presentano anche depressione mostrano sintomi che somigliano molto di più al disturbo bipolare. Ciò suggerisce che l'errore spinga il cervello verso un tipo specifico di disfunzione che attraversa le etichette diagnostiche tradizionali. Poiché questa variante genetica è presente in circa quattro persone ogni 1.000 in questa popolazione colombiana, fornisce una rara opportunità agli scienziati per studiare come una singola, chiara causa di malattia mentale si manifesti in un grande gruppo. Separando i pazienti in base al fatto che portino o meno questa specifica causa genetica, i ricercatori possono ora iniziare a identificare altri fattori che potrebbero proteggere alcune persone dai peggiori effetti della malattia o peggiorarli per altre, offrendo un percorso più chiaro per comprendere la complessa meccanica della mente umana.