A founder population reveals genetic variation with major effect on serious mental illness

Por décadas, cientistas tentaram entender por que algumas pessoas desenvolvem doenças mentais graves como esquizofrenia ou transtorno bipolar. A visão predominante tem sido a de que essas condições surgem de dois tipos muito diferentes de problemas genéticos. De um lado, existem variações genéticas comuns encontradas em muitas pessoas; cada uma é tão pequena que mal altera o risco de uma pessoa, mas quando somadas, explicam a maior parte do perigo na população geral. Do outro lado, existem erros genéticos ultra-raros que ocorrem em pouquíssimas pessoas, mas causam danos massivos, levando frequentemente a doenças graves em apenas um punhado de indivíduos. O desafio era que a maioria dos estudos analisava apenas um diagnóstico por vez, tornando difícil ver se um erro genético específico causa uma ampla gama de problemas de saúde mental ou apenas um rótulo específico. Além disso, a lacuna entre esses riscos comuns minúsculos e os erros raros massivos permaneceu difícil de ser preenchida, deixando os pesquisadores incertos sobre como essas diferentes forças interagem para moldar a mente de uma pessoa.

Uma equipe de pesquisadores deu agora um passo nesse intervalo ao estudar um grupo único de pessoas vivendo em um isolado genético na Colômbia conhecido como os Paisa. Como essa população descende de um pequeno número de colonos originais, eles carregam um conjunto específico de traços genéticos que são muito mais comuns lá do que em qualquer outro lugar do mundo. Os cientistas examinaram o DNA de quase 22.000 pessoas dessa região que haviam sido diagnosticadas com doença mental séria ou depressão grave, comparando-as com quase 20.000 vizinhos saudáveis. Em vez de procurar pelas variações comuns minúsculas ou pelas extremamente raras encontradas apenas em famílias específicas, eles buscaram um meio-termo: erros genéticos que são raros globalmente, mas que se tornaram mais frequentes nesta comunidade específica devido à sua ancestralidade compartilhada. Essa abordagem permitiu que eles detectassem padrões que outros estudos perderam, procurando especificamente por mudanças genéticas que afetam múltiplos tipos de doenças mentais ao mesmo tempo.

O estudo revelou sete genes que parecem desempenhar um papel importante na doença mental séria, independentemente de a pessoa ser diagnosticada com esquizofrenia, transtorno bipolar ou depressão grave. Cinco desses genes nunca haviam sido ligados a essas condições antes. O que torna essa descoberta particularmente poderosa é que quatro desses genes carregam erros genéticos que são enriquecidos na população Paisa devido a um efeito fundador, um fenômeno onde um traço genético específico torna-se comum porque foi carregado pelos ancestrais originais de um grupo. Essa descoberta preenche uma peça crucial que faltava no quebra-cabeça, mostrando como uma variante genética pode ser rara o suficiente para ser distinta, mas comum o suficiente para ser estudada em um grande grupo, situando-se exatamente entre os riscos comuns minúsculos e os catastróficos ultra-raros.

A descoberta mais impressionante centra-se em uma única alteração genética em um gene chamado ADAP1. Este gene produz uma proteína que é abundante no cérebro e ajuda a moldar como os neurônios crescem e se conectam. Na população Paisa, um erro específico neste gene interrompe a proteína precocemente, tornando-a inútil. Esse único erro aumenta o risco de uma pessoa desenvolver esquizofrenia ou transtorno bipolar em mais de três vezes. Os pesquisadores descobriram que esse erro genético é tão significativo que se destaca claramente mesmo ao observar todo o genoma humano. Pessoas que carregam esse erro específico não apenas têm um risco maior de doença; elas vivenciam a doença de forma diferente. Quando os cientistas analisaram prontuários médicos e testaram suas habilidades cognitivas, descobriram que os portadores desse erro tinham mais dificuldade com sintomas psicóticos, episódios de mania e tarefas cognitivas do que outros pacientes com o mesmo diagnóstico.

Curiosamente, embora esse erro genético não aumente significativamente o risco de transtorno depressivo maior por si só, as pessoas que o carregam e que por acaso apresentam depressão mostram sintomas que se parecem muito mais com o transtorno bipolar. Isso sugere que o erro empurra o cérebro em direção a um tipo específico de disfunção que atravessa os rótulos diagnósticos tradicionais. Como essa variante genética está presente em cerca de quatro em cada 1.000 pessoas nesta população colombiana, ela oferece uma oportunidade rara para os cientistas estudarem como uma causa única e clara de doença mental se manifesta em um grande grupo. Ao separar os pacientes com base em se eles carregam essa causa genética específica, os pesquisadores podem agora começar a identificar outros fatores que podem proteger algumas pessoas dos piores efeitos da doença ou agravá-los para outras, oferecendo um caminho mais claro para compreender a complexa maquinaria da mente humana.