A founder population reveals genetic variation with major effect on serious mental illness

Seit Jahrzehnten versuchen Wissenschaftler zu verstehen, warum manche Menschen schwere psychische Erkrankungen wie Schizophrenie oder bipolare Störungen entwickeln. Die vorherrschende Ansicht war, dass diese Zustände aus zwei sehr unterschiedlichen Arten von genetischen Problemen entstehen. Auf der einen Seite gibt es häufig vorkommende genetische Variationen, die bei vielen Menschen zu finden sind; jede einzelne ist so geringfügig, dass sie das Risiko eines Menschen kaum verändert, aber wenn man sie alle zusammenzählt, erklären sie den Großteil der Gefahr in der Allgemeinbevölkerung. Auf der anderen Seite gibt es ultrarare genetische Fehler, die bei sehr wenigen Menschen auftreten, aber massiven Schaden anrichten und oft bei einer Handvoll Individuen zu schweren Erkrankungen führen. Die Herausforderung bestand darin, dass die meisten Studien jeweils nur eine Diagnose gleichzeitig untersuchten, was es schwierig machte zu sehen, ob ein spezifischer genetischer Fehler ein breites Spektrum an psychischen Problemen verursacht oder nur eine spezifische Bezeichnung. Zudem blieb die Lücke zwischen diesen winzigen häufigen Risiken und jenen extrem seltenen massiven Fehlern schwer zu überbrücken, was Forscher unsicher ließ, wie diese verschiedenen Kräfte interagieren, um den Geist eines Menschen zu formen.

Ein Forschungsteam ist nun in diese Lücke getreten, indem es eine einzigartige Gruppe von Menschen studierte, die in einem genetischen Isolat in Kolumbien, bekannt als die Paisa, lebt. Da diese Bevölkerung von einer kleinen Anzahl ursprünglicher Siedler abstammt, tragen sie einen spezifischen Satz genetischer Merkmale, die dort viel häufiger vorkommen als anderswo auf der Welt. Die Wissenschaftler untersuchten die DNA von fast 22.000 Menschen aus dieser Region, bei denen schwere psychische Erkrankungen oder schwere Depressionen diagnostiziert worden waren, und verglichen sie mit fast 20.000 gesunden Nachbarn. Anstatt nach den winzigen, häufigen Variationen oder den extrem seltenen zu suchen, die nur in einzelnen Familien vorkommen, suchten sie nach einem Mittelweg: genetische Fehler, die weltweit selten sind, aber in dieser spezifischen Gemeinschaft aufgrund ihrer gemeinsamen Abstammung häufiger geworden sind. Dieser Ansatz ermöglichte es ihnen, Muster zu entdecken, die andere Studien übersehen hatten, indem sie gezielt nach genetischen Veränderungen suchten, die mehrere Arten von psychischen Erkrankungen gleichzeitig beeinflussen.

Die Studie deckte sieben Gene auf, die offenbar eine große Rolle bei schweren psychischen Erkrankungen spielen, unabhängig davon, ob eine Person mit Schizophrenie, bipolarer Störung oder schwerer Depression diagnostiziert wurde. Fünf dieser Gene waren zuvor noch nie mit diesen Erkrankungen in Verbindung gebracht worden. Was diese Entdeckung besonders kraftvoll macht, ist, dass vier dieser Gene genetische Fehler tragen, die in der Paisa-Population aufgrund eines Gründereffekts angereichert sind – ein Phänomen, bei dem ein spezifisches genetisches Merkmal häufig wird, weil es von den ursprünglichen Vorfahren einer Gruppe getragen wurde. Dieser Befund füllt ein entscheidendes fehlendes Puzzleteil, indem er zeigt, wie eine genetische Variante selten genug ist, um distinkt zu sein, aber häufig genug, um in einer großen Gruppe untersucht werden zu können, und somit genau zwischen den winzigen häufigen Risiken und den ultrarares katastrophalen Fehlern liegt.

Die auffälligste Entdeckung konzentriert sich auf eine einzige genetische Veränderung in einem Gen namens ADAP1. Dieses Gen produziert ein Protein, das im Gehirn reichlich vorhanden ist und dabei hilft, wie Neuronen wachsen und sich verbinden. In der Paisa-Population führt ein spezifischer Fehler in diesem Gen dazu, dass das Protein vorzeitig abgebrochen wird, was es nutzlos macht. Dieser einzige Fehler erhöht das Risiko, eine Schizophrenie oder eine bipolare Störung zu entwickeln, um mehr als das Dreifache. Die Forscher fanden heraus, dass dieser genetische Fehler so signifikant ist, dass er selbst beim Blick auf das gesamte menschliche Genom deutlich hervorsticht. Menschen, die diesen spezifischen Fehler tragen, sind nicht nur gefährdeter für eine Erkrankung; sie erleben die Erkrankung auch anders. Als die Wissenschaftler die Krankenakten untersuchten und die kognitiven Fähigkeiten testeten, stellten sie fest, dass Träger dieses Fehlers stärker mit psychotischen Symptomen, manischen Episiken und kognitiven Aufgaben zu kämpfen hatten als andere Patienten mit derselben Diagnose.

Interessanterweise erhöht dieser genetische Fehler für sich allein genommen nicht signifikant das Risiko für eine schwere depressive Störung, aber Menschen, die ihn tragen und gleichzeitig eine Depression haben, zeigen Symptome, die viel eher einer bipolaren Störung ähneln. Dies deutな darauf hin, dass der Fehler das Gehirn in Richtung einer spezifischen Art der Dysfunktion drängt, die über traditionelle diagnostische Labels hinweggeht. Da diese genetische Variante bei etwa vier von 1.000 Menschen in dieser kolumbianischen Population vorhanden ist, bietet sie eine seltene Gelegenheit für Wissenschaftler, zu untersuchen, wie eine einzige, klare Ursache psychischer Erkrankungen in einer großen Gruppe wirkt. Indem sie die Patienten basierend darauf trennen, ob sie diesen spezifischen genetischen Grund tragen, können Forscher nun damit beginnen zu identifizieren, welche anderen Faktoren dazu führen könnten, dass manche Menschen vor den schlimmsten Auswirkungen der Krankheit geschützt sind oder andere sie verschlimmern, was einen klareren Weg zum Verständnis der komplexen Mechanik des menschlichen Geistes eröffnet.