A founder population reveals genetic variation with major effect on serious mental illness

数十年にわたり、科学者たちはなぜ一部の人々が統合失調症や双極性障害のような深刻な精神疾患を発症するのかを理解しようと努めてきました。支配的な見解では、これらの疾患は、大きく分けて二つの異なる種類の遺伝的トラブルから生じるとされてきました。一方には、多くの人々に見られる一般的な遺伝的変異があります。これらは一つひとつが非常に小さいため、個人のリスクをほとんど変化させませんが、それらをすべて合計すると、一般集団におけるリスクの大部分を説明することになります。もう一方には、ごく少数の人々にのみ起こる超希少な遺伝的ミスがあります。これらは極めて稀に発生しますが、甚大なダメージを引き起こし、ごくわずかな個人に対して深刻な疾患をもたらすことがよくあります。課題となっていたのは、ほとんどの研究が一度に一つの診断名しか見ていないことであり、特定の遺伝的エラーが広範な精神疾患を引き起こすのか、それとも特定のラベルに限定されるのかを見極めることを困難にしていました。さらに、これら微細な共通リスクと、超希少な破滅的リスクとの間の溝は埋まりにくいままであり、これらの異なる力がどのように相互作用して人の精神を形作るのかについて、研究者たちは確信を持てずにいました。

研究チームは今、コロンビアのパイサと呼ばれる、遺伝的隔離集団として知られる独特な人々を研究することで、この隙間に踏み込みました。この集団は少数の初期入植者の子孫であるため、世界の他のどの場所よりも、特定の遺伝的特性が一般的になっています。科学者たちは、深刻な精神疾患や重度のうつ病と診断されたこの地域の約22,000人のDNAを調査し、それをほぼ20,000人の健康な隣人と比較しました。彼らは、微細で一般的な変異や、特定の家族にのみ見られる極めて稀な変異を探すのではなく、中間領域、すなわち、共有された祖先によってこの特定のコミュニティ内でより頻繁になった「世界的には稀だが、この集団では一般的である遺伝的エラー」を探しました。このアプローチにより、他の研究が見逃していたパターン、具体的には、複数の種類の精神疾患に同時に影響を与える遺伝的変化を特定することができました。

この研究は、統合失調症、双極性障害、あるいは重度のうつ病のいずれの診断であっても、深刻な精神疾患において主要な役割を果たしていると思われる7つの遺伝子を明らかにしました。そのうち5つの遺伝子は、これまでこれらの疾患との関連性が示されていなかったものです。この発見を特に強力なものにしているのは、4つの遺伝子が、創始者効果（特定の遺伝的特性が、ある集団の初期の祖先によって運ばれたために一般的になる現象）によってパイサ集団の中で濃縮されているという点です。この発見は、パズルの重要な欠落したピースを埋めるものであり、ある遺伝的変形式が、個別の特徴として際立つほど稀でありながら、大規模な集団の中で研究できるほどには一般的であるという、微細な共通リスクと超希少な破滅的リスクのちょうど中間に位置することを示しています。

最も衝撃的な発見は、ADAP1と呼ばれる遺伝子における単一の遺伝的変化を中心としています。この遺伝子は、脳に豊富に存在し、ニューロンの成長と結合の形成を助けるタンパク質を生成します。パイサ集団において、この遺伝子の特定の誤りはタンパク質を途中で断ち切り、それを無用なものにします。この単一のミスは、統合失調症や双極性障害を発症するリスクを3倍以上に高めます。研究者たちは、この遺伝的エラーがあまりにも重大であるため、ヒトゲノム全体を見渡しても明確に際立っていることを見出しました。このエラーを持つ人々は、単に疾患のリスクが高いだけでなく、疾患の現れ方も異なります。科学者たちが診療記録を確認し、思考能力をテストしたところ、このエラーの保有者は、同じ診断名を持つ他の患者と比較して、精神病症状、躁状態、および認知タスクにおいてより苦慮することが分かりました。

興味深いことに、この遺伝的エラー自体は、大うつ病性障害のリスクを著しく高めることはありませんが、このエラーを持ち、かつうつ病を発症している人々は、双極性障害に酷似した症状を示します。これは、このエラーが、従来の診断ラベルを横断する特定の機能不全へと脳を押し進めていることを示唆しています。この遺伝的変異は、このコロンビアの集団において約1,000人に4人の割合で存在するため、科学者が「単一の明確な原因がいかに大規模な集団の中で展開されるか」を研究するための稀有な機会を提供しています。この特定の遺伝的原因に基づき患者を分類することで、研究者たちは、ある人々が疾患の最悪の影響から身を守る要因となるのか、あるいはそれを悪化させるのかという他の要因を特定し始めることができ、人間の精神という複雑な機構を理解するためのより明確な道筋を示すことができるのです。