A founder population reveals genetic variation with major effect on serious mental illness

Decennialang hebben wetenschappers geprobeerd te begrijpen waarom sommige mensen ernstige psychische aandoeningen ontwikkelen zoals schizofrenie of bipolaire stoornis. De heersende opvatting is geweest dat deze condities voortkomen uit twee zeer verschillende soorten genetische problemen. Aan de ene kant zijn er veelvoorkomende genetische variaties die bij veel mensen voorkomen; elk afzonderlijk is zo klein dat het het risico van een persoon nauwelijks verandert, maar wanneer je ze allemaal bij elkaar optelt, verklaren ze het grootste deel van het gevaar in de algemene populatie. Aan de andere kant zijn er ultra-zeldzame genetische fouten die bij zeer weinig mensen voorkomen maar enorme schade aanrichten, wat vaak leidt tot ernstige ziekte bij slechts een handvol individuen. De uitdaging was dat de meeste studies slechts naar één diagnose tegelijk kijken, waardoor het moeilijk is om te zien of een specifieke genetische fout een breed scala aan psychische problemen veroorzaakt of slechts één specifieke label. Bovendien is de kloof tussen die minuscule veelvoorkomende risico's en die enorme zeldzame risico's moeilijk te overbruggen gebleven, waardoor onderzoekers er niet zeker van waren hoe deze verschillende krachten interageren om de geest van een persoon te vormen.

Een team van onderzoekers is nu in deze kloof gestapt door een unieke groep mensen te bestuderen die in een genetische isolaat in Colombia bekend staat als de Paisa leeft. Omdat deze populatie afstamt van een klein aantal oorspronkelijke kolonisten, dragen zij een specifieke set genetische kenmerken die daar veel gebruikelijker zijn dan waar ook ter wereld. De wetenschappers onderzochten het DNA van bijna 22.000 mensen uit deze regio die de diagnose ernstige psychische aandoening of zware depressie hadden gekregen, waarbij ze deze vergeleken met bijna 20.000 gezonde buren. In plaats van te zoeken naar de minuscule, veelvoorkomende variaties of de extreem zeldzame varianten die alleen in enkele families voorkomen, zochten ze naar een middenweg: genetische fouten die wereldwijd zeldzaam zijn maar in deze specifieke gemeenschap frequenter zijn geworden vanwege hun gedeelde afstamming. Deze aanpak stelde hen in staat om patronen te ontdekken die andere studies misten, waarbij ze specifiek zochten naar genetische veranderingen die meerdere soorten psychische aandoeningen tegelijkertijd beïnvloeden.

De studie bracht zeven genen aan het licht die een belangrijke rol lijken te spelen bij ernstige psychische aandoeningen, ongeacht of iemand de diagnose schizofrenie, bipolaire stoornis of zware depressie heeft. Vijf van deze genen waren nog nooit eerder aan deze condities gekoppeld. Wat deze ontdekking bijzonder krachtig maakt, is dat vier van deze genen genetische fouten bevatten die verrijkt zijn in de Paisa-populatie door een founder effect, een fenomeen waarbij een specifiek genetisch kenmerk algemeen wordt omdat het werd gedragen door de oorspronkelijke voorouders van een groep. Deze bevinding vult een cruciaal ontbrekend puzzelstukje in, door te laten zien hoe een genetische variant zeldzaam genoeg kan zijn om onderscheidend te zijn, maar algemeen genoeg om in een grote groep bestudeerd te kunnen worden, precies tussen de minuscule veelvoorkomende risico's en de ultra-zeldzame catastrofale varianten in.

De meest opvallende ontdekking concentreert zich rond een enkele genetische verandering in een gen genaamd ADAP1. Dit gen produceert een eiwit dat overvloedig aanwezig is in de hersenen en helpt bij het vormen van de groei en verbindingen van neuronen. In de Paisa-populatie zorgt een specifieke fout in dit gen ervoor dat het eiwit voortijdig wordt afgebroken, waardoor het nutteloos wordt. Deze enkele fout vergroot het risico op het ontwikkelen van schizofrenie of een bipolaire stoornis met meer dan drie keer. De onderzoekers ontdekten dat deze genetische fout zo significant is dat deze duidelijk opvalt, zelfs wanneer men naar het gehele menselijke genoom kijkt. Mensen die deze specifieke fout dragen, hebben niet alleen een hoger risico op ziekte; zij ervaren de ziekte ook anders. Toen de wetenschappers naar medische dossiers keken en de cognitieve vaardigheden testten, ontdekten ze dat dragers van deze fout meer moeite hadden met psychotische symptomen, manische episodes en cognitieve taken dan andere patiënten met dezelfde diagnose.

Interessant genoeg verhoogt deze genetische fout op zichzelf niet significant het risico op een majeure depressieve stoornis, maar de mensen die deze fout dragen en toevallig depressie hebben, vertonen symptomen die veel meer lijken op een bipolaire stoornis. Dit suggereert dat de fout de hersenen richting een specifiek type disfunctie duwt die de traditionele diagnostische labels overstijgt. Omdat deze genetische variant aanwezig is bij ongeveer vier op de 1.000 mensen in deze Colombiaanse populatie, biedt het een zeldzame kans voor wetenschappers om te bestuderen hoe een enkele, duidelijke oorzaak van psychische ziekte zich manifesteert in een grote groep. Door patiënten te scheiden op basis van de vraag of zij deze specifieke genetische oorzaak dragen, kunnen onderzoekers nu beginnen met het identificeren van andere factoren die sommige mensen kunnen beschermen tegen de ergste effecten van de ziekte of deze voor anderen juist kunnen verergeren, wat een helderder pad biedt naar het begrijpen van de complexe machinerie van de menselijke geest.