Multicohort genomic-transcriptomic analyses uncover genetic drivers and therapeutic vulnerabilities in prostate cancer

يعد سرطان البروستاتا مرضاً يصيب الملايين من الرجال في جميع أنحاء العالم، وبينما أصبح الأطباء بارعين جداً في رصده، إلا أن فهم السبب الدقيق وراء بدايته وكيفية نموه لا يزال لغزاً معقداً. لعقود من الزمن، عرف العلماء أن الشفرة الجينية للشخص تلعب دوراً هائلاً في خطر إصابته بالمرض. تخيل الجينوم البشري كمكتبة ضخمة من التعليمات؛ فقد وجد الباحثون مئات الأخطاء المطبعية المحددة في هذه التعليمات التي تجعل بعض الرجال أكثر عرضة للإصابة بسرطان البروستاتا من غيرهم. ومع ذلك، فإن معظم هذه الأخطاء تقع في المساحات الفارغة والهادئة بين الجينات الفعلية، مثل الهوامش في كتاب لا يبدو أنها تقول شيئاً في البداية. إن اكتشاف ما تعنيه هذه الهوامش فعلياً هو المفتاح لفهم هذا المرض. علاوة على ذلك، ولعامل طويل، كانت الخرائط التي استخدمها العلماء لقراءة هذه الهوامش الجينية مرسومة بالكامل تقريباً من أشخاص من أصول أوروبية. وقد خلق هذا نقطة عمياء، تاركاً القصص الجينية للرجال من مناطق أخرى من العالم، وخاصة في شرق آسيا، غير مقروءة وغير مفسرة إلى حد كبير.

لقد قام فريق من الباحثين من الصين ومؤسسات أخرى الآن بملء جزء كبير من تلك الخريطة المفقودة. لقد وجهوا اهتمامهم إلى مجموعة كبيرة من الرجال الصينيين المصابين بسرطان البروستاتا، حيث قاموا بتحليل الشفرة الجينية ورسائل الجينات النشطة في كل من أورامهم والأنسجة السليمة. ومن خلال مقارنة هاتين الحالتين جنباً إلى جنب، تمكنوا من معرفة أي الهوامش الجينية كانت نشطة في الأنسجة السليمة وأيها تغيرت مع نمو السرطان. سمح هذا النهج بتحديد جينات محددة يتم تحفيزها بواسطة هذه العوامل الوراثية الموروثة. ومن بين العديد من الجينات التي وجدوها، برز جين واحد كلاعب رئيسي: جين يسمى UHRF1BP1. واكتشف الباحثون أن هذا الجين يعمل مثل "مفتاح التحكم في مستوى الصوت" لمسار إشارات حاسم يدفع نمو سرطان البروسطاتا. عندما يتم رفع مستوى هذا الجين عالياً، فإنه يساعد الخلايا السرطانية على النمو بشكل أسرع وتصبح مقاومة للعلاجات القياسية.

بدأت الدراسة بالنظر في البيانات الجينية لـ 134 رجلاً صينياً خضعوا للجراحة بسبب سرطان البروستاتا. فلكل رجل، كان لدى الفريق إمكانية الوصول إلى الحمض النووي (DNA) لورمه والحمض النووي لأنسجة البروستاتا السليمة المجاورة له مباشرة. كما توفرت لديهم الرسائل الجينية النشطة، أو النسخ، من كلا النسيجين. كان هذا الاقتران حاسماً لأنه سمح لهم برؤية كيف تُقرأ التعليمات الجينية بشكل مختلف في السرطان مقارنة بالأنسجة السليمة. ووجدوا أنه بينما ظلت العديد من التأثيرات الجينية على نشاط الجينات كما هي سواء كان النسيج سليماً أو سرطانياً، فإن عدداً كبيراً من التأثيرات تغير تحديداً عندما يصبح النسيج خبيثاً. فبعض الهوامش الجينية التي كانت صامتة في الأنسجة السليمة أصبحت فجأة صاخبة ونشطة في الورم، بينما خمدت أخرى كانت نشطة في الأنسجة السليمة. كشف هذا أن القواعد الجينية التي تحكم البروستاتا ليست ثابتة؛ بل يُعاد كتابتها مع تقدم المرض.

ولفهم هذه النتائج، قارن الباحثون بياناتهم الجديدة من الرجال الصينيين مع البيانات الموجودة من دراسات واسعة النطاق للرجال الأوروبيين. ووجدوا أن الهوامش الجينية التي كانت الأكثر أهمية لخطر الإصابة بسرطان البروستاتا لدى الرجال في شرق آسيا كانت غالباً مختلفة عن تلك التي تهم الرجال الأوروبيين. ولو نظر العلماء فقط إلى البيانات الأوروبية، لكانوا قد فاتهم الكثير من المحركات الجينية المهمة في السكان الصينيين. أكد هذا أنه لفهم سرطان البروستاتا حقاً، يجب على الباحثين النظر في الخلفيات الجينية المحددة لمختلف المجموعات السكانية. ومن خلال دمج بياناتهم الجديدة مع خرائط المخاطر الجينية من جميع أنحاء العالم، نجح الفريق في تضييق قائمة طويلة من المتهمين المحتملين إلى مجموعة أصغر تضم 98 جيناً كانت هي الأكثر احتمالاً لتكون المحركات الحقيقية للمرض.

ومن هذه القائمة، برز جين واحد، وهو UHRF1BP1، كأكثر الأهداف واعدة. ففي أورام المرضى، كان هذا الجين يعمل بمستوى أعلى بكثير مما هو عليه في أنسجتهم السليمة. ثم نقل الباحثون هذه النتيجة من الحاسوب إلى المختبر لمعرفة ما يفعله الجين فعلياً. استخدموا خلايا سرطان البروستاتا في طبق مخبري وأوقفوا عمل جين UHRF1BP1. وبدون هذا الجين، توقفت الخلايا السرطانية عن النمو بالسرعة نفسها، وفقدت قدرتها على الحركة، وعانت في تكوين مستعمرات جديدة. وعندما اختبروا ذلك في الفئران، نمت الأورام التي تفتقر إلى الجين بشكل أبطأ وكانت أقل عرضة للانتشار إلى الرئتين. أثبت هذا أن UHRF1BP1 لم يكن مجرد علامة على المرض، بل كان محركاً نشطاً يدفع به نحو الأمام.

كان السؤال التالي هو كيف يعمل هذا الجين. وجد الباحثون أن UHRF1BP1 يساعد في استقرار رسائل مستقبل الأندروجين، وهو بروتين تعتمد عليه خلايا سرطان البروستاتا للنمو. فكر في مستقبل الأندروجين كمضخة وقود لخلية السرطان؛ إذا تعطلت مضخة الوقود، فلا يمكن للخلية أن تنمو. يعمل UHRF1BP1 كغطاء واقٍ للتعليمات التي تبني مضخة الوقود هذه، مما يحميها من التفكك. وهو يفعل ذلك من خلال التكاتف مع بروتين آخر يسمى DDX1، والذي يعمل مثل "الغراء الجزيئي" لإبقاء التعليمات متماسكة. عندما يكون UHRF1BP1 حاضراً، تظل تعليمات مضخة الوقود مستقرة، ويستمر السرطان في النمو. وعندما يتم إزالة UHRF1BP1، تتفكك التعليمات، وتتعطل مضخة الوقود، ويتباطأ نمو السرطان.

هذه الآلية لها تأثير مباشر على كيفية استجابة المرضى للعلاج. فالعلاج القياسي لسرطان البروستاتا المتقدم هو عقار يسمى "إنزالوتاميد" (enzalutamide)، والذي يحاول سد مضخة الوقود. ومع ذلك، يتوقف العديد من المرضى في النهاية عن الاستجابة لهذا العقار لأن خلايا السرطان لديهم تجد طرقاً لإبقاء المضخة تعمل، غالباً عن طريق صنع نسخة مختصرة من مضخة الوقود لا يستطيع العقار إيقافها. وجد الباحثون أن UHRF1BP1 يساعد في الحفاظ على استقرار هذه النسخ المختصرة والمقاومة للأدوية من مضخة الوقود. وعندما قاموا بحظر UHRF1BP1 في المختبر، أصبحت الخلايا السرطانية أكثر حساسية لعقار الإنزالوتاميد. وفي الفئران، أدى الجمع بين إزالة UHRF1BP1 والعقار القياسي إلى وقف نمو الأورام بشكل أكثر فعالية من العقار وحده.

بنى الباحثون أيضاً قاعدة بيانات عامة لمشاركة جميع خرائط البيانات الجينية ونشاط الجينات التي أنشأوها. تتيح هذه الأداة للعلماء الآخرين البحث عن تغييرات جينية محددة ورؤية كيف ترتبط بنشاط الجينات ونتائج المرضى. ومن خلال جعل هذه البيانات متاحة، يأملون في مساعدة الباحثين الآخرين على إيجد أهداف جديدة للعلاج وفهم المرض بشكل أفضل في مجموعات سكانية مختلفة. وتخلص الدراسة إلى أنه من خلال النظر في القصص الجينية لمجموعات متنوعة من الناس، يمكن للعلماء الكشف عن آليات بيولوجية جديدة كانت مخفية سابقاً. إن اكتشاف UHRF1BP1 كمنظم رئيسي لنمو سرطان البروستاتا يقدم مساراً جديداً للمضي قدماً، مما يشير إلى أن استهداف هذا الجين قد يساعد في التغلب على مقاومة العلاجات الحالية وتحسين النتائج للرجال الذين يعانون من أمراض عدوانية.