Multicohort genomic-transcriptomic analyses uncover genetic drivers and therapeutic vulnerabilities in prostate cancer
本研究整合了来自中国前列腺癌患者的多队列基因组学和转录组学数据，以揭示特定祖源的调控机制，并鉴定出 UHRF1BP1 是一个促进雄激素受体信号传导的关键致癌驱动因子，且代表了恩杂胺耐药疾病的一种新型治疗靶点。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
前列腺癌是一种影响全球数百万男性的疾病，尽管医生们已经非常擅长发现它，但要准确理解它为何开始以及如何生长仍然是一个复杂的谜题。几十年来，科学家们一直知道一个人的遗传密码在患病风险中扮演着巨大的角色。把人类基因组想象成一个庞大的指令库；研究人员发现，这些指令中有数百个特定的“拼写错误”，使得某些男性比其他男性更容易患上前列腺癌。然而，大多数这些错误都位于实际基因之间安静、空白的空间里，就像书中并不显眼的脚注一样。弄清楚这些脚注究竟意味着什么，是理解这种疾病的关键。此外，长期以来，科学家用来阅读这些遗传脚注的地图几乎完全是根据欧洲血统的人群绘制的。这造成了一个盲点，使得来自世界其他地区（特别是东亚）男性的遗传故事在很大程度上处于未被阅读和解释的状态。
来自中国及其他机构的一个研究团队现在填补了那张缺失地图的重要部分。他们将注意力转向了一大群患有前列腺癌的中国男性，分析了他们肿瘤和健康组织中的遗传密码及活跃的基因信息。通过将这两种状态进行并排对比，他们能够观察到哪些遗传脚注在健康男性体内是活跃的，以及哪些在癌症生长过程中发生了变化。这种方法使他们能够识别出由这些遗传风险因素驱动的特定基因。在他们发现的众多基因中，有一个脱颖而出，成为了一个主要参与者：一个被称为 UHRF1BP1 的基因。研究人员发现，这个基因就像是一个关键信号通路的“音量旋钮”，该通路驱动着前列腺癌的生长。当这个基因被调高时，它会帮助癌细胞生长得更快，并产生对标准治疗的耐药性。
这项研究始于对 134 名接受过前列腺癌手术的中国男性的遗传数据进行观察。对于每一位患者，研究团队都可以获得其肿瘤中的 DNA 以及紧邻其侧的健康前列腺组织的 DNA。他们同时也拥有来自这两种组织的活跃基因信息（即转录本）。这种配对至关重要，因为它能让研究人员看到遗传指令在癌症与健康组织中是如何被不同解读的。他们发现，虽然许多影响基因活动的遗传因素在健康组织和癌变组织中保持不变，但大量的影响在组织变为恶性时发生了改变。一些在健康组织中沉默的遗传脚注在肿瘤中突然变得响亮且活跃，而另一些在健康组织中活跃的则变得沉寂。这表明，管理前列腺的遗传规则并非静止不变的；随着疾病的进展，这些规则会被重新编写。
为了理解这些发现，研究人员将他们来自中国男性的新数据与来自欧洲男性大型研究的现有数据进行了对比。他们发现，对东亚男性前列腺癌风险至关重要的遗传脚注，往往与对欧洲男性的遗传脚注不同。如果科学家仅观察欧洲数据，就会错过许多在华人群体中重要的遗传驱动因素。这证实了，为了真正理解前列腺癌，研究人员必须观察不同人群的具体遗传背景。通过将他们的新数据与世界各地的遗传风险图谱相结合，该团队将一份长长的潜在“元凶”名单缩小到了一个更小的范围——即 98 个最可能是疾病真实驱动因子的基因。
从这份名单中，UHRF1BP1 这个基因脱颖而出，成为了最有前景的目标。在患者的肿瘤中，这个基因的开启程度远高于其健康组织。随后，研究人员将这一发现从计算机模型带入实验室，以观察该基因的实际作用。他们在培养皿中使用前列腺癌细胞并关闭了 UHRF1BP1 基因。在没有这个基因的情况下，癌细胞停止了快速生长，失去了移动能力，并且难以形成新的菌落。当他们在小鼠身上进行测试时，缺乏该基因的肿瘤生长速度大大减慢，且向肺部扩散的可能性也降低了。这证明了 UHRF1BP1 不仅仅是疾病的一个标志，更是驱动疾病前进的一个活跃引擎。
下一个问题是这个基因是如何运作的。研究人员发现，UHRF1BP1 有助于稳定雄激素受体的信息，而雄激素受体是一种前列腺癌细胞赖以生存的蛋白质。可以将雄激素受体想象成癌细胞的“燃料泵”；如果燃料泵坏了，细胞就无法生长。UHRF1BP1 就像是构建这个燃料泵指令的“保护罩”，防止它们解体。它通过与另一种被称为 DDX1 的蛋白质协作来完成这一任务，DDX1 就像一种“分子胶水”，将这些指令粘合在一起。当 UHRF1BP1 存在时，燃料泵的指令保持稳定，癌症便持续生长。当移除 UHRF1BP1 时，指令就会解体，燃料泵也会随之损坏，从而减缓癌症的生长。
这种机制对患者对治疗的反应有着直接影响。针对晚期前列腺癌的标准治疗药物是恩杂鲁胺（enzalutamide），它试图阻断这个“燃料泵”。然而，许多患者最终会对这种药物产生耐药性，因为癌细胞找到了让泵持续运转的方法，通常是通过制造一个药物无法阻断的缩短版“燃料泵”。研究人员发现，UHRF1BP1 有助于保持这些缩短后的、具有耐药性的“燃料泵”版本稳定。当他们在实验室中阻断 UHRF1BP1 时，癌细胞对恩杂鲁胺变得更加敏感。在小鼠实验中，将移除 UHRF1BP1 与标准药物结合使用，比单独使用药物能更有效地阻止肿瘤生长。
研究人员还建立了一个公共数据库来分享他们创建的所有遗传和基因活动图谱。这个工具允许其他科学家搜索特定的遗传变化，并观察这些变化如何与基因活动及患者预后相关联。通过公开这些数据，他们希望帮助其他研究人员寻找新的治疗靶点，并更好地理解不同人群中的疾病。该研究得出结论：通过观察不同群体的遗传故事，科学家可以揭示此前隐藏的生物学机制。UHRF1BP1 作为前列腺癌生长关键调节因子的发现，为未来提供了新路径，表明针对该基因进行干预可能有助于克服目前治疗的耐药性，并改善侵袭性疾病患者的预后。
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