Multicohort genomic-transcriptomic analyses uncover genetic drivers and therapeutic vulnerabilities in prostate cancer

Prostatakrebs ist eine Krankheit, die Millionen von Männern weltweit betrifft, und obwohl Ärzte sehr gut darin geworden sind, sie zu entdecken, bleibt das Verständnis darüber, warum sie genau entsteht und wie sie wächst, ein komplexes Rätsel. Seit Jahrzehnten wissen Wissenschaftler, dass die genetische Kodierung eines Menschen eine massive Rolle beim Risiko spielt, an dieser Krankheit zu erkranken. Stellen Sie sich das menschliche Genom wie eine riesige Bibliothek von Anweisungen vor; Forscher haben hunderte spezifischer Tippfehler in diesen Anweisungen gefunden, die dazu führen, dass einige Männer eher an Prostatakrebs erkranken als andere. Die meisten dieser Tippfehler sitzen jedoch in den ruhigen, leeren Räumen zwischen den eigentlichen Genen, wie Fußnoten in einem Buch, die anfangs nicht viel auszusagen scheinen. Herauszufinden, was diese Fußnoten tatsächlich bedeuten, ist der Schlüssel zum Verständnis der Krankheit. Zudem wurden die Karten, die Wissenschaftler zum Lesen dieser genetischen Fußnoten verwendeten, lange Zeit fast ausschließlich von Menschen europäischer Abstammung gezeichnet. Dies schuf einen blinden Fleck und ließ die genetischen Geschichten von Männern aus anderen Teilen der Welt, insbesondere aus Ostasien, weitgehend ungehört und unerklärt.

Ein Team von Forschern aus China und anderen Institutionen hat nun einen bedeutenden Teil dieser fehlenden Karte ergänzt. Sie richteten ihre Aufmerksamkeit auf eine große Gruppe chinesischer Männer mit Prostatakrebs und analysierten den genetischen Code sowie die aktiven Genbotschaften sowohl in deren Tumoren als auch in ihrem gesunden Gewebe. Durch den direkten Vergleich dieser beiden Zustände konnten sie sehen, welche genetischen Fußnoten im gesunden Zustand aktiv waren und welche sich änderten, während der Krebs wuchs. Dieser Ansatz ermöglichte es ihnen, spezifische Gene zu identifizieren, die durch diese erblichen Risikofaktoren gesteuert werden. Unter den vielen Genen, die sie fanden, stach eines als wichtiger Akteur hervor: ein Gen namens UHRF1BP1. Die Forscher entdeckten, dass dieses Gen wie ein Lautstärkeregler für einen kritischen Signalweg fungiert, der das Wachstum von Prostatakrebs vorantreibt. Wenn dieses Gen hoch aufgedreht wird, hilft es den Krebszellen, schneller zu wachsen und resistent gegen Standardbehandlungen zu werden.

Die Studie begann mit der Untersuchung der genetischen Daten von 134 chinesischen Männern, die sich einer Operation wegen Prostatakrebs unterzogen hatten. Für jeden Mann hatte das Team Zugriff auf die DNA seines Tumors und die DNA des gesunden Prostatagewebes direkt daneben. Sie hatten auch die aktiven Genbotschaften, oder Transkripte, aus beiden Geweben. Dieses Paarungsverhältnis war entscheidend, da es ihnen ermöglichte zu sehen, wie die genetischen Anweisungen im Vergleich zum gesunden Gewebe unterschiedlich gelesen wurden. Sie fanden heraus, dass viele genetische Einflüsse auf die Genaktivität gleich blieben, egal ob das Gewebe gesund oder krebsartig war, aber eine große Anzahl von Einflüssen änderte sich spezifisch, wenn das Gewebe bösartig wurde. Einige genetische Fußnoten, die im gesunden Gewebe stumm waren, wurden im Tumor plötzlich laut und aktiv, während andere, die im gesunden Gewebe aktiv waren, verstummten. Dies enthüllte, dass die genetischen Regeln, die die Prostata steuern, nicht statisch sind; sie werden umgeschrieben, während die Krankheit fortschreitet.

Um diese Ergebnisse einzuordnen, verglichen die Forscher ihre neuen Daten von chinesischen Männern mit bestehenden Daten aus großen Studien über europäische Männer. Sie fanden heraus, dass die genetischen Fußnoten, die bei Prostatakrebsrisiken in ostasiatischen Männern am wichtigsten waren, oft anders waren als die, die für europäische Männer relevant waren. Hätten Wissenschaftler nur die europäischen Daten betrachtet, hätten sie viele der wichtigen genetischen Treiber in der chinesischen Bevölkerung übersehen. Dies bestätigte, dass Forscher, um Prostatakrebs wirklich zu verstehen, die spezifischen genetischen Hintergründe verschiedener Populationen betrachten müssen. Durch die Kombination ihrer neuen Daten mit genetischen Risikokarten aus der ganzen Welt grenzte das Team eine lange Liste potenzieller Übeltäter auf eine kleinere Gruppe von 98 Genen ein, die am wahrscheinlichsten die wahren Treiber der Krankheit sind.

Aus dieser Liste kristallisierte sich ein Gen, UHRF1BP1, als das vielversprechendste Ziel heraus. In den Tumoren der Patienten war dieses Gen viel stärker aktiviert als in ihrem gesunden Gewebe. Die Forscher nahmen diese Erkenntnis daraufhin aus dem Computer mit in das Labor, um zu sehen, was das Gen tatsächlich tut. Sie verwendeten Prostatakrebszellen in einer Kulturschale und schalteten das UHRF1BP1-Gen aus. Ohne dieses Gen hörten die Krebszellen auf, so schnell zu wachsen, sie verloren ihre Fähigkeit sich zu bewegen und hatten Schwierigkeiten, neue Kolonien zu bilden. Als sie dies in Mäusen testeten, wuchsen die Tumore, denen das Gen fehlte, viel langsamer und waren weniger wahrscheinlich in der Lage, in die Lunge zu streuen. Dies bewies, dass UHRF1BP1 nicht nur ein Marker der Krankheit war, sondern ein aktiver Motor, der sie vorantreibt.

Die nächste Frage war, wie dieses Gen funktioniert. Die Forscher fanden heraus, dass UHRF1BP1 hilft, die Botschaften des Androgenrezeptors zu stabilisieren, eines Proteins, auf das Prostatakrebszellen angewiesen sind, um zu wachsen. Stellen Sie sich den Androgenrezeptor als die Kraftstoffpumpe für die Krebszelle vor; wenn die Kraftstoffpumpe defekt ist, kann die Zelle nicht wachsen. UHRF1BP1 fungiert wie eine Schutzabdeckung für die Anweisungen, die diese Kraftstoffpumpe bauen, und bewahrt sie davor, auseinanderzufallen. Dies geschieht, indem es mit einem anderen Protein namens DDX1 zusammenarbeitet, das wie ein molekler Kleber wirkt, um die Anweisungen zusammenzuhalten. Wenn UHRF1BP1 vorhanden ist, bleiben die Anweisungen für die Kraftstoffpumpe stabil und der Krebs wächst weiter. Wenn UHRF1BP1 entfernt wird, fallen die Anweisungen auseinander, die Kraftstoffpumpe bricht zusammen und das Wachstum des Krebses verlangsamt sich.

Dieser Mechanismus hat einen direkten Einfluss darauf, wie Patienten auf eine Behandlung ansprechen. Die Standardbehandlung für fortgeschrittenen Prostatakrebs ist ein Medikament namens Enzalutamid, das versucht, die Kraftstoffpumpe zu blockieren. Viele Patienten entwickeln jedoch schließlich eine Resistenz gegen dieses Medikament, weil ihre Krebszellen Wege finden, die Pumpe am Laufen zu halten, oft indem sie eine verkürzte Version der Kraftstoffpumpe herstellen, die das Medikament nicht stoppen kann. Die Forscher fanden heraus, dass UHRF1BP1 hilft, diese verkürzten, medikamentenresistenten Versionen der Kraftstoffpumpe stabil zu halten. Als sie UHRF1BP1 im Labor blockierten, wurden die Krebszellen wesentlich empfindlicher gegenüber Enzalutamid. In Mäusen stoppte die Kombination aus der Entfernung von UHRF1BP1 und dem Standardmedikament das Tumorwachstum weitaus effektiver als das Medikament allein.

Die Forscher bauten auch eine öffentliche Datenbank auf, um alle von ihnen erstellten genetischen und Genaktivitäts-Karten zu teilen. Dieses Tool ermöglicht es anderen Wissenschaftlern, nach spezifischen genetischen Veränderungen zu suchen und zu sehen, wie diese mit der Genaktivität und dem Patientenoutcome zusammenhängen. Durch die Bereitstellung dieser Daten hoffen sie, anderen Forschern dabei zu helfen, neue Angriffsziele für Behandlungen zu finden und die Krankheit in verschiedenen Populationen besser zu verstehen. Die Studie kommt zu dem Schluss, dass Wissenschaftler durch die Betrachtung der genetischen Geschichten diverser Gruppen von Menschen neue biologische Mechanismen aufdecken können, die zuvor verborgen blieben. Die Entdeckung von UHRF1BP1 als zentraler Regulator des Prostatakrebswachstums bietet einen neuen Weg nach vorne und legt nahe, dass die gezielte Bekämpfung dieses Gens helfen könnte, Resistenzen gegen aktuelle Behandlungen zu überwinden und die Ergebnisse für Männer mit aggressiven Verläufen zu verbessern.