Multicohort genomic-transcriptomic analyses uncover genetic drivers and therapeutic vulnerabilities in prostate cancer

Prostaatkanker is een ziekte die miljoenen mannen wereldwijd treft, en hoewel artsen erg goed zijn geworden in het opsporen ervan, blijft het begrijpen van de exacte oorzaak en hoe het groeit een complex puzzelstuk. Decennialang wisten wetenschappers al dat iemands genetische code een enorme rol speelt bij het risico op het ontwikkelen van de ziekte. Stel je het menselijk genoom voor als een enorme bibliotheek met instructies; onderzoekers hebben honderden specifieke typefouten in deze instructies gevonden die sommige mannen vatbaarder maken voor prostaatkanker dan anderen. Echter, de meeste van deze typefouten bevinden zich in de stille, lege ruimtes tussen de werkelijke genen, zoals voetnoten in een boek die op het eerste gezicht niets lijken te zeggen. Het ontcijferen van wat deze voetnoten eigenlijk betekenen, is de sleutel tot het begrijpen van de ziekte. Bovendien werden de kaarten die wetenschappers gebruikten om deze genetische voetnoten te lezen, lange tijd bijna volledig getekend op basis van mensen van Europese afkomst. Dit creëerde een blinde vlek, waardoor de genetische verhalen van mannen uit andere delen van de wereld, met name Oost-Azië, grotendeels ongelezen en onverklaard bleven.

Een team van onderzoekers uit China en andere instellingen heeft nu een aanzienlijk deel van die ontbrekende kaart ingevuld. Ze richtten hun aandacht op een grote groep Chinese mannen met prostaatkanker en analyseerden de genetische code en de actieve genboodschappen in zowel hun tumoren als in hun gezonde weefsel. Door deze twee toestanden zij aan zij te vergelijken, waren ze in staat te zien welke genetische voetnoten actief waren in gezonde mannen en welke veranderden naarmate de kanker groeide. Deze aanpak stelde hen in staat om specifieke genen te identificeren die worden aangestuurd door deze erfelijke risicofactoren. Onder de vele genen die ze vonden, viel er één op als een belangrijke speler: een gen genaamd UHRF1BP1. De onderzoekers ontdekten dat dit gen werkt als een volumeknop voor een kritieke signaalroute die de groei van prostaatkanker aanstuurt. Wanneer dit gen hoog wordt gezet, helpt het de kankercellen sneller te groeien en resistent te worden tegen standaardbehandelingen.

De studie begon met het bekijken van de genetische gegevens van 1s4 Chinese mannen die een operatie voor prostaatkanker hadden ondergaan. Voor elke man hadden het team toegang tot het DNA van zijn tumor en het DNA van het gezonde prostaatweefsel direct ernaast. Ze hadden ook de actieve genboodschappen, of transcripten, van beide weefsels. Dit paar was cruciaal omdat het hen liet zien hoe de genetische instructies anders werden gelezen in de kanker vergeleken met het gezonde weefsel. Ze ontdekten dat hoewel veel genetische invloeden op genactiviteit hetzelfde bleven of het weefsel nu gezond of kwaadaardig was, een groot aantal invloeden specifiek veranderde wanneer het weefsel kwaadaardig werd. Sommige genetische voetnoten die stil waren in gezond weefsel, werden plotseling luid en actief in de tumor, terwijl anderen die actief waren in gezond weefsel verstomden. Dit onthulde dat de genetische regels die de prostaat beheersen niet statisch zijn; ze worden herschreven naarmate de ziekte vordert.

Om de betekenis van deze bevindingen te begrijpen, vergeleken de onderzoekers hun nieuwe gegevens van Chinese mannen met bestaande gegevens van grote studies onder Europese mannen. Ze ontdekten dat de genetische voetnoten die het belangrijkst waren voor het risico op prostaatkanker bij mannen uit Oost-Azië vaak verschilden van de voetnoten die belangrijk waren voor Europese mannen. Als wetenschappers alleen naar de Europese gegevens hadden gekeken, zouden ze veel van de belangrijke genetische drijfveren in de Chinese populatie hebben gemist. Dit bevestigde dat om prostaatkanker echt te begrijpen, onderzoekers naar de specifieke genetische achtergronden van verschillende populaties moeten kijken. Door hun nieuwe gegevens te combineren met genetische risicokaarten van over de hele wereld, brachten het team een lange lijst van potentiële boosdoeners terug naar een kleinere groep van 98 genen die het meest waarschijnlijk de ware drijvers van de ziekte zijn.

Vanuit deze lijst kwam één gen, UHRF1BP1, als de meest veelbelovende doelwit naar voren. In de tumoren van de patiënten stond dit gen veel hoger aan dan in hun gezonde weefsel. De onderzoekers namen deze bevinding vervolgens mee uit de computer en naar het laboratorium om te zien wat het gen daadwerkelijk deed. Ze gebruikten prostaatkankercellen in een schaaltje en schakelden het UHRF1BP1-gen uit. Zonder dit gen stopten de kankercellen met zo snel te groeien, verloren ze hun vermogen om te bewegen en hadden ze moeite met het vormen van nieuwe kolonies. Toen ze dit in muizen testten, groeiden de tumoren die het gen misten veel langzamer en waren ze minder geneigd om uit te zaaien naar de longen. Dit bewees dat UHRF1BP1 niet alleen een marker van de ziekte was, maar een actieve motor die de ziekte voortstuwt.

De volgende vraag was hoe dit gen werkte. De onderzoekers ontdekten dat UHRF1BP1 helpt de boodschappen voor de androgeenreceptor te stabiliseren, een eiwit waar prostaatkankercellen op vertrouwen om te groeien. Denk aan de androgeenreceptor als de brandstofpomp voor de kankercel; als de brandstofpomp kapot is, kan de cel niet groeien. UHRF1BP1 werkt als een beschermende afdekking voor de instructies die deze brandstofpomp bouwen, waardoor ze niet uit elkaar vallen. Het doet dit door samen te werken met een ander eiwit genaamd DDX1, dat fungeert als een moleculaire lijm om de instructies bij elkaar te houden. Wanneer UHRF1BP1 aanwezig is, blijven de instructies voor de brandstofpomp stabiel en blijft de kanker groeien. Wanneer UHRF1BP1 wordt verwijderd, vallen de instructies uit elkaar, gaat de brandstofpomp kapot en vertraagt de groei van de kanker.

Dit mechanisme heeft een directe impact op hoe patiënten reageren op de behandeling. De standaardbehandeling voor gevorderde prostaatkanker is een medicijn genaamd enzalutamide, dat probeert de brandstofpomp te blokkeren. Veel patiënten stoppen echter uiteindelijk met reageren op dit medicijn omdat hun kankercellen manieren vinden om de pomp draaiende te houden, vaak door een verkorte versie van de brandstofpomp te maken die het medicijn niet kan stoppen. De onderzoekers ontdekten dat UHRF1BP1 helpt om deze verkorte, medicijnresistente versies van de brandstofpomp stabiel te houden. Wanneer zij UHRF1BP1 blokkeerden in het lab, werden de kankercellen veel gevoeliger voor enzalutamide. In muizen remde het combineren van de verwijdering van UHRF1BP1 met het standaardmedicijn de groei van de tumoren veel effectiever dan het medicijn alleen.

De onderzoekers hebben ook een publieke database gebouwd om alle genetische en genactiviteitskaarten die zij hebben gemaakt te delen. Dit hulpmiddel stelt andere wetenschappers in staat om specifieke genetische veranderingen op te zoeken en te zien hoe deze verband houden met genactiviteit en patiëntuitkomsten. Door deze gegevens beschikbaar te stellen, hopen zij andere onderzoekers te helpen nieuwe doelwitten voor behandeling te vinden en de ziekte in verschillende populaties beter te begrijpen. De studie concludeert dat door naar de genetische verhalen van diverse groepen mensen te kijken, wetenschappers nieuwe biologische mechanismen kunnen ontdekken die voorheen verborgen bleven. De ontdekking van UHRF1BP1 als een cruciale regulator van prostaatkankergroei biedt een nieuw pad vooruit, wat suggereert dat het gericht aanpakken van dit gen kan helpen om de resistentie tegen huidige behandelingen te overwinnen en de resultaten voor mannen met agressieve ziekte te verbeteren.