Multicohort genomic-transcriptomic analyses uncover genetic drivers and therapeutic vulnerabilities in prostate cancer

प्रोस्टेट कैंसर एक ऐसी बीमारी है जो दुनिया भर में लाखों पुरुषों को प्रभावित करती है, और हालांकि डॉक्टर इसे पहचानने में बहुत कुशल हो गए हैं, लेकिन यह समझना कि यह वास्तव में क्यों शुरू होती है और कैसे बढ़ती है, एक जटिल पहेली बनी हुई है। दशकों से, वैज्ञानिक जानते हैं कि किसी व्यक्ति का आनुवंशिक कोड (जेनेटिक कोड) उनके इस बीमारी के जोखिम में एक बड़ी भूमिका निभाता है। मानव जीनोम को निर्देशों की एक विशाल लाइब्रेरी के रूपके कल्पना करें; शोधकर्ताओं ने इन निर्देशों में सैकड़ों विशिष्ट त्रुटियों (typos) को पाया है जो कुछ पुरुषों को प्रोस्टेट कैंसर के प्रति अधिक संवेदनशील बनाते हैं। हालांकि, इनमें से अधिकांश त्रुटियां वास्तविक जीन के बीच के शांत, खाली स्थानों में स्थित हैं, जैसे कि एक पुस्तक में फुटनोट्स (footnotes) जो पहली नज़र में कुछ भी नहीं कहते। इन फुटनोट्स का वास्तव में क्या अर्थ है, इसे समझना ही इस बीमारी को समझने की कुंजी है। इसके अलावा, लंबे समय तक वैज्ञानिकों द्वारा इन आनुवंशिक फुटनोट्स को पढ़ने के लिए उपयोग किए जाने वाले मानचित्र लगभग पूरी तरह से यूरोपीय मूल के लोगों से तैयार किए गए थे। इसने एक अंध बिंदु (blind spot) बना दिया, जिससे दुनिया के अन्य हिस्सों के पुरुषों, विशेष रूप से पूर्वी एशिया के पुरुषों की आनुवंशिक कहानियाँ काफी हद तक अनकही और अनसुलझी रह गईं।

चीन और अन्य संस्थानों के शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब उस लापता मानचित्र के एक महत्वपूर्ण हिस्से को भर दिया है। उन्होंने अपना ध्यान चीनी पुरुषों के एक बड़े समूह की ओर लगाया, जिसमें प्रोस्टेट कैंसर से पीड़ित पुरुषों के आनुवंशिक कोड और उनके ट्यूमर एवं स्वस्थ ऊतकों (healthy tissue) में सक्रिय जीन संदेशों का विश्लेषण किया गया। इन दोनों अवस्थाओं की आमने-सामने तुलना करके, वे देख सके कि कौन से आनुवंशिक फुटनोट्स स्वस्थ पुरुषों में सक्रिय थे और कौन से कैंसर बढ़ने के साथ बदल गए। इस दृष्टिकोण ने उन्हें उन विशिष्ट जीनों की पहचान करने में सक्षम बनाया जो इन विरासत में मिले जोखिम कारकों द्वारा संचालित होते हैं। उनके द्वारा खोजे गए कई जीनों में से, एक प्रमुख खिलाड़ी के रूप में उभरा: एक जीन जिसे UHRF1BP1 कहा जाता है। शोधकर्ताओं ने पाया कि यह जीन एक महत्वपूर्ण सिग्नलिंग पाथवे के लिए 'वॉल्यूम नॉब' (volume knob) की तरह काम करता है जो प्रोस्टेट कैंसर के विकास को बढ़ावा देता है। जब इस जीन को उच्च स्तर पर घुमाया जाता है, तो यह कैंसर कोशिकाओं को तेजी से बढ़ने में मदद करता है और उन्हें मानक उपचारों के प्रति प्रतिरोधी बनाता है।

अध्ययन की शुरुआत चीन के 134 पुरुषों के आनुवंशिक डेटा को देखकर की गई थी जिनका प्रोस्टेट कैंसर के लिए ऑपरेशन हुआ था। प्रत्येक पुरुष के लिए, टीम के पास उसके ट्यूमर का डीएनए और उसके ठीक बगल में स्थित स्वस्थ प्रोस्टेट ऊतक का डीएनए उपलब्ध था। उनके पास दोनों ऊतकों से सक्रिय जीन संदेश, या ट्रांसक्रिप्ट्स (transcripts) भी थे। यह युग्म (pairing) अत्यंत महत्वपूर्ण था क्योंकि इसने उन्हें यह देखने में मदद की कि स्वस्थ ऊतक की तुलना में कैंसर में आनुवंशिक निर्देशों को कैसे अलग तरह से पढ़ा जा रहा है। उन्होंने पाया कि जबकि जीन गतिविधि पर कई आनुवंशिक प्रभाव स्वस्थ या कैंसरयुक्त, दोनों ही स्थितियों में समान रहे, लेकिन कई प्रभाव विशेष रूप रूप से तब बदल गए जब ऊतक घातक (malignant) हो गया। कुछ आनुवंशिक फुटनोट्स जो स्वस्थ ऊतक में शांत थे, अचानक ट्यूमर में मुखर और सक्रिय हो गए, जबकि कुछ जो स्वस्थ ऊतक में सक्रिय थे, वे शांत हो गए। इससे पता चला कि प्रोस्टेट को नियंत्रित करने वाले आनुवंशिक नियम स्थिर नहीं हैं; जैसे-जैसे बीमारी आगे बढ़ती है, उन्हें फिर से लिखा जाता है।

इन निष्कर्षों को समझने के लिए, शोधकर्ताओं ने चीनी पुरुषों के अपने नए डेटा की तुलना यूरोपीय पुरुषों के बड़े अध्ययनों से प्राप्त मौजूदा डेटा से की। उन्होंने पाया कि पूर्वी एशियाई पुरुषों में प्रोस्टेट कैंसर के जोखिम के लिए जो आनुवंशिक फुटनोट्स सबसे अधिक महत्वपूर्ण थे, वे अक्सर यूरोपीय पुरुषों के लिए महत्वपूर्ण फुटनोट्स से भिन्न थे। यदि वैज्ञानिकों ने केवल यूरोपीय डेटा को देखा होता, तो वे चीनी आबादी के कई महत्वपूर्ण आनुवंशिक चालकों (drivers) को चूक जाते। इसने पुष्टि की कि प्रोस्टेट कैंसर को वास्तव में समझने के लिए, शोधकर्ताओं को विभिन्न आबादी के विशिष्ट आनुवंशिक परिवेश को देखना चाहिए। अपने नए डेटा को दुनिया भर के आनुवंशिक जोखिम मानचित्रों के साथ जोड़कर, टीम ने संभावित दोषियों की एक लंबी सूची को उन 98 जीनों के छोटे समूह तक सीमित कर दिया जो बीमारी के वास्तविक चालक होने की सबसे अधिक संभावना रखते थे।

इस सूची में से, एक जीन, UHRF1BP1, सबसे आशाजनक लक्ष्य के रूप में उभरा। रोगियों के ट्यूमर में, यह जीन उनके स्वस्थ ऊतक की तुलना में बहुत अधिक सक्रिय पाया गया। शोधकर्ताओं ने इस निष्कर्ष को कंप्यूटर से निकालकर प्रयोगशाला में परखा कि वास्तव में यह जीन क्या करता है। उन्होंने एक डिश में प्रोस्टेट कैंसर कोशिकाओं का उपयोग किया और UHRF1BP1 जीन को बंद कर दिया। इस जीन के बिना, कैंसर कोशिकाएं उतनी तेजी से बढ़ना बंद कर देती हैं, वे अपनी गति करने की क्षमता खो देती हैं, और नई कॉलोनियां बनाने में संघर्ष करती हैं। जब उन्होंने चूहों में इसका परीक्षण किया, तो जिन ट्यूमर में यह जीन नहीं था, वे बहुत धीमी गति से बढ़े और फेफड़ों में फैलने की संभावना कम थी। इसने सिद्ध कर दिया कि UHRF1BP1 केवल बीमारी का एक मार्कर नहीं था, बल्कि इसे आगे बढ़ाने वाला एक सक्रिय इंजन था।

अगला प्रश्न यह था कि यह जीन कैसे काम करता है। शोधकर्ताओं ने पाया कि UHRF1BP1 एंड्रोजन रिसेप्टर (androgen receptor) के संदेशों को स्थिर करने में मदद करता है, जो एक प्रोटीन है जिस पर प्रोस्टेट कैंसर कोशिकाएं बढ़ने के लिए निर्भर करती हैं। एंड्रोजन रिसेप्टर को कैंसर कोशिका के लिए 'ईंधन पंप' (fuel pump) के रूप में समझें; यदि ईंधन पंप टूट जाता है, तो कोशिका बढ़ नहीं सकती। UHRF1BP1 इस ईंधन पंप को बनाने वाले निर्देशों के लिए एक सुरक्षात्मक कवर के रूप में कार्य करता है, जिससे वे बिखरने से बच जाते हैं। यह DDX1 नामक एक अन्य प्रोटीन के साथ मिलकर काम करता है, जो एक 'आणविक गोंद' (molecular glue) की तरह निर्देशों को एक साथ थामे रखता है। जब UHRF1BP1 मौजूद होता है, तो ईंधन पंप के निर्देश स्थिर रहते हैं और कैंसर बढ़ता रहता है। जब UHRF1BP1 को हटा दिया जाता है, तो निर्देश बिखर जाते हैं, ईंधन पंप टूट जाता है, और कैंसर की वृद्धि धीमी हो जाती है।

इस तंत्र का उपचार के प्रति रोगियों की प्रतिक्रिया पर सीधा प्रभाव पड़ता है। उन्नत प्रोस्टेट कैंसर के लिए मानक उपचार 'एंजालुटामाइड' (enzalutamide) नामक एक दवा है, जो ईंधन पंप को रोकने का प्रयास करती है। हालांकि, कई रोगियों में अंततः इस दवा के प्रति प्रतिक्रिया कम हो जाती है क्योंकि कैंसर कोशिकाएं पंप को चालू रखने के तरीके खोज लेती हैं, अक्सर ईंधन पंप का एक छोटा संस्करण बनाकर जिसे दवा रोक नहीं पाती। शोधकर्ताओं ने पाया कि UHRF1BP1 ईंधन पंप के इन छोटे, दवा-प्रतिरोधी संस्करणों को स्थिर रखने में मदद करता है। जब उन्होंने लैब में UHRF1BP1 को बाधित किया, तो कैंसर कोशिकाएं एंजालुटामाइड के प्रति बहुत अधिक संवेदनशील हो गईं। चूहों में, UHRF1BP1 को हटाने और मानक दवा को मिलाने से ट्यूमर के विकास को अकेले दवा की तुलना में बहुत अधिक प्रभावी ढंग से रोका गया।

शोधकर्ताओं ने अपने द्वारा बनाए गए सभी आनुवंशिक और जीन गतिविधि मानचित्रों को साझा करने के लिए एक सार्वजनिक डेटाबेस भी बनाया। यह उपकरण अन्य वैज्ञानिकों को विशिष्ट आनुवंशिक परिवर्तनों को खोजने और यह देखने की अनुमति देता है कि वे जीन गतिविधि और रोगी के परिणामों से कैसे संबंधित हैं। इस डेटा को उपलब्ध कराकर, वे उम्मीद करते हैं कि इससे अन्य शोधकर्ता उपचार के लिए नए लक्ष्यों को खोजने और विभिन्न आबादी में बीमारी को बेहतर ढंग से समझने में मदद मिलेगी। अध्ययन यह निष्कर्ष निकालता है कि लोगों के विविध समूहों की आनुवंशिक कहानियों को देखकर, वैज्ञानिक उन जैविक तंत्रों को उजागर कर सकते हैं जो पहले छिपे हुए थे। प्रोस्टेट कैंसर के विकास के प्रमुख नियामक के रूप में UHRF1BP1 की खोज एक नया मार्ग प्रशस्त करती है, जो सुझाव देती है कि इस जीन को लक्षित करना वर्तमान उपचारों के प्रति प्रतिरोध को दूर करने और आक्रामक बीमारी वाले पुरुषों के परिणामों में सुधार करने में मदद कर सकता है।