Multicohort genomic-transcriptomic analyses uncover genetic drivers and therapeutic vulnerabilities in prostate cancer

O câncer de próstata é uma doença que afeta milhões de homens em todo o mundo e, embora os médicos tenham se tornado muito bons em detectá-lo, entender exatamente por que ele começa e como cresce continua sendo um quebra-cabeça complexo. Por décadas, os cientistas souberam que o código genético de uma pessoa desempenha um papel enorme no seu risco de desenvolver a doença. Imagine o genoma humano como uma vasta biblioteca de instruções; pesquisadores descobriram centenas de erros de digitação específicos nessas instruções que tornam alguns homens mais propensos a ter câncer de próstata do que outros. No entanto, a maioria desses erros de digitação reside nos espaços silenciosos e vazios entre os genes reais, como notas de rodapé em um livro que parecem não dizer nada à primeira vista. Descobrir o que essas notas de rodapé realmente significam é a chave para entender a doença. Além disso, por muito tempo, os mapas que os cientistas usavam para ler essas notas de rodapé genéticas foram desenhados quase inteiramente a partir de pessoas de ascendência europeia. Isso criou um ponto cego, deixando as histórias genéticas de homens de outras partes do mundo, particularmente do Leste Asiático, em grande parte não lidas e não explicadas.

Uma equipe de pesquisadores da China e de outras instituições preencheu agora uma parte significativa desse mapa ausente. Eles voltaram sua atenção para um grande grupo de homens chineses com câncer de próstata, analisando o código genético e as mensagens gênicas ativas tanto em seus tumores quanto em tecidos saudáveis. Ao comparar esses dois estados lado a lado, eles puderam ver quais notas de rodapé genéticas estavam ativas em homens saudáveis e quais mudaram conforme o câncer crescia. Essa abordagem permitiu que identificassem genes específicos que são impulsionados por esses fatores de risco herdados. Entre os muitos genes que encontraram, um se destacou como um grande protagonista: um gene chamado UHRF1BP1. Os pesquisadores descobriram que este gene atua como um botão de volume para uma via de sinalização crítica que impulsiona o crescimento do câncer de próstata. Quando este gene é aumentado ao máximo, ele ajuda as células cancerosas a crescerem mais rápido e a se tornarem resistentes aos tratamentos padrão.

O estudo começou analisando os dados genéticos de 134 homens chineses que haviam sido submetidos à cirurgia de câncer de próstata. Para cada homem, a equipe tinha acesso ao DNA de seu tumor e ao DNA do tecido prostático saudável logo ao lado dele. Eles também tinham as mensagens genéticas ativas, ou transcritos, de ambos os tecidos. Esse emparelhamento foi crucial porque permitiu ver como as instruções genéticas estavam sendo lidas de forma diferente no câncer em comparação ao tecido saudável. Eles descobriram que, embora muitas influências genéticas na atividade gênica permanecessem as mesmas, quer o tecido fosse saudável ou canceroso, um grande número de influências mudava especificamente quando o tecido se tornava maligno. Algumas notas de rodapé genéticas que eram silenciosas no tecido saudável tornaram-se subitamente altas e ativas no tumor, enquanto outras que eram ativas no tecido saudável silenciaram. Isso revelou que as regras genéticas que governam a próstata não são estáticas; elas são reescritas conforme a doença progride.

Para dar sentido a essas descobertas, os pesquisadores compararam seus novos dados de homens chineses com dados existentes de grandes estudos de homens europeus. Eles descobriram que as notas de rodapé genéticas que mais importavam para o risco de câncer de próstata em homens do Leste Asiático eram frequentemente diferentes daquelas que importavam para os homens europeus. Se os cientistas tivessem olhado apenas para os dados europeus, teriam perdido muitos dos importantes impulsionadores genéticos na população chinesa. Isso confirmou que, para compreender verdadeiramente o câncer de próstata, os pesquisadores devem observar os contextos genéticos específicos de diferentes populações. Ao combinar seus novos dados com mapas de risco genético de todo o mundo, a equipe reduziu uma longa lista de potenciais culpados para um grupo menor de 98 genes que eram os mais prováveis de serem os verdadeiros impulsionadores da doença.

Dessa lista, um gene, o UHRF1BP1, emergiu como o alvo mais promissor. Nos tumores dos pacientes, este gene estava ligado em um nível muito superior ao de seu tecido saudável. Os pesquisadores então levaram essa descoberta do computador para o laboratório para ver o que o gene realmente fazia. Eles usaram células de câncer de próstata em uma placa de cultura e desligaram o gene UHRF1BP1. Sem esse gene, as células cancerosas pararam de crescer tão rápido, perderam sua capacidade de se mover e tiveram dificuldade em formar novas colônias. Quando testaram isso em camundongos, os tumores que careciam do gene cresceram muito mais devagar e eram menos propensos a se espalhar para os pulmões. Isso provou que o UHRF1BP1 não era apenas um marcador da doença, mas um motor ativo que a impulsiona para frente.

A próxima questão era como esse gene funcionava. Os pesquisadores descobriram que o UHRF1BP1 ajuda a estabilizar as mensagens para o receptor de andrógeno, uma proteína de que as células do câncer de próstata dependem para crescer. Pense no receptor de andrógeno como a bomba de combustível para a célula cancerosa; se a bomba de combustível estiver quebrada, a célula não pode crescer. O UHRF1BP1 atua como uma capa protetora para as instruções que constroem essa bomba de combustível, impedindo que elas se desfaçam. Ele faz isso ao se unir a outra proteína chamada DDX1, que atua como uma cola molecular para manter as instruções unidas. Quando o UHRF1BP1 está presente, as instruções da bomba de combustível permanecem estáveis e o câncer continua crescendo. Quando o UHRF1BP1 é removido, as instruções se desfazem, a bomba de combustível quebra e o câncer reduz seu crescimento.

Esse mecanismo tem um impacto direto em como os pacientes respondem ao tratamento. O tratamento padrão para o câncer de próstata avançado é um medicamento chamado enzalutamida, que tenta bloquear a bomba de combustível. No entanto, muitos pacientes eventualmente param de responder a esse medicamento porque suas células cancerosas encontram maneiras de manter a bomba funcionando, muitas vezes criando uma versão encurtada da bomba de combustível que o medicamento não consegue parar. Os pesquisadores descobriram que o UHRF1BP1 ajuda a manter essas versões encurtadas e resistentes ao medicamento da bomba de combustível estáveis. Quando bloquearam o UHRF1BP1 no laboratório, as células cancerosas tornaram-se muito mais sensíveis à enzalutamida. Em camundongos, combinar a remoção do UHRF1BP1 com o medicamento padrão impediu o crescimento dos tumores de forma muito mais eficaz do que o medicamento sozinho.

Os pesquisadores também construíram um banco de dados público para compartilhar todos os mapas genéticos e de atividade gênica que criaram. Esta ferramenta permite que outros cientistas pesquisem mudanças genéticas específicas e vejam como elas se relacionam com a atividade gênica e os resultados dos pacientes. Ao disponibilizar esses dados, eles esperam ajudar outros pesquisadores a encontrar novos alvos para tratamento e a entender melhor a doença em diferentes populações. O estudo conclui que, ao observar as histórias genéticas de grupos diversos de pessoas, os cientistas podem descobrir novos mecanismos biológicos que antes estavam ocultos. A descoberta do UHRF1BP1 como um regulador chave do crescimento do câncer de próstata oferece um novo caminho a seguir, sugerindo que visar este gene pode ajudar a superar a resistência aos tratamentos atuais e melhorar os resultados para homens com doenças agressivas.