Multicohort genomic-transcriptomic analyses uncover genetic drivers and therapeutic vulnerabilities in prostate cancer

Il tumore alla prostata è una malattia che colpisce milioni di uomini in tutto il mondo e, sebbene i medici siano diventati molto bravi nel individuarlo, comprendere esattamente perché inizi e come cresca rimane un complesso enigma. Per decenni, gli scienziati hanno saputo che il codice genetico di una persona gioca un ruolo massiccio nel rischio di sviluppare la malattia. Immaginate il genoma umano come una vasta biblioteca di istruzioni; i ricercatori hanno scoperto centinaia di errori specifici in queste istruzioni che rendono alcuni uomini più propensi a sviluppare il tumore alla prostata rispetto ad altri. Tuttavia, la maggior parte di questi errori si trova negli spazi silenziosi ed vuoti tra i geni effettivi, come note a piè di pagina in un libro che sembrano non dire nulla al primo sguardo. Capire cosa significano realmente queste note a piè di pagina è la chiave per comprendere la malattia. Inoltre, per molto tempo, le mappe utilizzate dagli scienziati per leggere queste note genetiche sono state disegnate quasi interamente su persone di discendenza europea. Ciò ha creato un punto cieco, lasciando le storie genetiche degli uomini di altre parti del mondo, in particolare dell'Asia orientale, in gran parte non lette e non spiegate.

Un team di ricercatori dalla Cina e da altre istituzioni ha ora completato una parte significativa di quella mappa mancante. Si sono concentrati su un grande gruppo di uomini cinesi con tumore alla prostata, analizzando il codice genetico e i messaggi genici attivi sia nei loro tumori che nel tessuto sano. Confrontando questi due stati fianco a fianco, sono stati in grado di vedere quali note a piè di pagina genetiche fossero attive negli uomini sani e quali cambiassero durante la crescita del tumore. Questo approccio ha permesso loro di identificare geni specifici che sono guidati da questi fattori di rischio ereditari. Tra i molti geni che hanno trovato, uno si è distinto come un protagonista fondamentale: un gene chiamato UHRF1BP1. I ricercatori hanno scoperto che questo gene agisce come una manopola del volume per una via di segnalazione critica che guida la crescita del tumore alla prostata. Quando questo gene viene alzato al massimo, aiuta le cellule tumorali a crescere più velocemente e a diventare resistenti ai trattamenti standard.

Lo studio è iniziato esaminando i dati genetici di 134 uomini cinesi che si erano sottoposti a intervento chirurgico per tumore alla prostata. Per ogni uomo, il team aveva accesso al DNA del suo tumore e al DNA del tessuto prostatico sano proprio accanto ad esso. Avevano anche i messaggi genici attivi, o trascritti, di entrambi i tessuti. Questo accoppiamento era cruciale perché ha permesso loro di vedere come le istruzioni genetiche venissero lette in modo diverso nel cancro rispetto al tessuto sano. Hanno scoperto che, mentre molte influenze genetiche sull'attività genica rimanevano le stesse che il tessuto fosse sano o canceroso, un gran numero di influenze cambiava specificamente quando il tessuto diventava maligno. Alcune note a piè di pagina genetiche che erano silenziose nel tessuto sano diventavano improvvisamente rumorose e attive nel tumore, mentre altre che erano attive nel tessuto sano diventavano silenziose. Ciò ha rivelato che le regole genetiche che governano la prostata non sono statiche; vengono riscritte man mano che la malattia progredisce.

Per dare un senso a queste scoperte, i ricercatori hanno confrontato i loro nuovi dati relativi agli uomini cinesi con i dati esistenti di grandi studi condotti su uomini europei. Hanno scoperto che le note a piè di pagina genetiche che contano di più per il rischio di tumore alla prostata negli uomini dell'Asia orientale erano spesso diverse da quelle che contano per gli uomini europei. Se gli scienziati avessero guardato solo i dati europei, avrebbero perso molti dei motori genetici importanti nella popolazione cinese. Ciò ha confermato che, per comprendere veramente il tumore alla prostata, i ricercatori devono guardare alle specifiche basi genetiche di diverse popolazioni. Combinando i loro nuovi dati con le mappe di rischio genetico di tutto il mondo, il team ha ristretto una lunga lista di potenziali colpevoli a un gruppo più piccolo di 98 geni che sono i più probabili motori della malattia.

Da questa lista, un gene, UHRF1BP1, è emerso come il bersaglio più promettente. Nei tumori dei pazienti, questo gene era attivo molto più intensamente rispetto al loro tessuto sano. I ricercatori hanno poi portato questa scoperta dal computer al laboratorio per vedere cosa facesse effettivamente il gene. Hanno utilizzato cellule di tumore alla prostata in una capsula di Petri e hanno spento il gene UHRF1BP1. Senza questo gene, le cellule tumorali smettevano di crescere velocemente, perdevano la loro capacità di muoversi e faticavano a formare nuove colonie. Quando hanno testato questo nei topi, i tumori privi del gene crescevano molto più lentamente ed erano meno propensi a diffondersi ai polmoni. Ciò ha dimostrato che UHRF1BP1 non era solo un marcatore della malattia, ma un motore attivo che la spinge in avanti.

La domanda successiva era come funzionasse questo gene. I ricercatori hanno scoperto che UHRF1BP1 aiuta a stabilizzare i messaggi per il recettore degli androgeni, una proteina su cui le cellule del tumore alla prostata fanno affidamento per crescere. Pensate al recettore degli androgeni come alla pompa del carburante per la cellula tumorale; se la pompa del carburante è rotta, la cellula non può crescere. UHRF1BP1 agisce come una copertura protettiva per le istruzioni che costruiscono questa pompa del carburante, impedendo loro di cadere a pezzi. Lo fa unendosi a un'altra proteina chiamata DDX1, che agisce come una colla molecolare per tenere insieme le istruzioni. Quando UHRF1BP1 è presente, le istruzioni della pompa del carburante rimangono stabili e il tumore continua a crescere. Quando UHRF1BP1 viene rimosso, le istruzioni cadono a pezzi, la pompa del carburante si rompe e il tumore rallenta la sua crescita.

Questo meccanismo ha un impatto diretto su come i pazienti rispondono al trattamento. Il trattamento standard per il tumore alla prostata avanzato è un farmaco chiamato enzalutamide, che cerca di bloccare la pompa del carburante. Tuttavia, molti pazienti smettono gradualmente di rispondere a questo farmaco perché le loro cellule tumorali trovano modi per mantenere la pompa in funzione, spesso creando una versione accorciata della pompa del carburante che il farmaco non può fermare. I ricercatori hanno scoperto che UHRF1BP1 aiuta a mantenere stabili queste versioni accorciate e resistenti ai farmaci della pompa del carburante. Quando hanno bloccato UHRF1BP1 in laboratorio, le cellule tumorali sono diventate molto più sensibili all'enzalutamide. Nei topi, combinare la rimozione di UHRF1BP1 con il farmaco standard ha fermato la crescita dei tumori in modo molto più efficace rispetto al solo farmaco.

I ricercatori hanno anche costruito un database pubblico per condividere tutte le mappe genetiche e di attività genica che hanno creato. Questo strumento consente ad altri scienziati di cercare cambiamenti genetici specifici e vedere come si relazionano con l'attività genica e gli esiti dei pazienti. Rendendo questi dati disponibili, sperano di aiutare altri ricercatori a trovare nuovi bersagli per il trattamento e a comprendere meglio la malattia in diverse popolazioni. Lo studio conclude che, guardando le storie genetiche di gruppi diversi di persone, gli scienziati possono scoprire nuovi meccanismi biologici che prima erano nascosti. La scoperta di UHRF1BP1 come regolatore chiave della crescita del tumore alla prostata offre una nuova strada da seguire, suggerendo che colpire questo gene potrebbe aiutare a superare la resistenza ai trattamenti attuali e migliorare gli esiti per gli uomini con malattie aggressive.