Multicohort genomic-transcriptomic analyses uncover genetic drivers and therapeutic vulnerabilities in prostate cancer

Le cancer de la prostate est une maladie qui affecte des millions d'hommes dans le monde et, bien que les médecins soient devenus très doués pour le détecter, comprendre exactement pourquoi il commence et comment il se développe reste un puzzle complexe. Depuis des décennies, les scientifiques savent que le code génétique d'une personne joue un rôle massif dans son risque de développer la maladie. Imaginez le génome humain comme une vaste bibliothèque d'instructions ; les chercheurs ont découvert des centaines de fautes de frappe spécifiques dans ces instructions qui rendent certains hommes plus susceptibles de développer un cancer de la prostate que d'autres. Cependant, la plupart de ces fautes de frappe se trouvent dans les espaces calmes et vides entre les gènes réels, comme des notes de bas de page dans un livre qui ne semblent rien dire au premier abord. Comprendre ce que ces notes de bas de page signifient réellement est la clé pour comprendre la maladie. De plus, pendant longtemps, les cartes que les scientifiques utilisaient pour lire ces notes de bas de page génétiques étaient dessinées presque entièrement à partir de personnes d'ascendance européenne. Cela a créé un angle mort, laissant les histoires génétiques des hommes d'autres parties du monde, particulièrement en Asie de l'Est, largement non lues et inexpliquées.

Une équipe de chercheurs de Chine et d'autres institutions a maintenant complété une partie significative de cette carte manquante. Ils ont porté leur attention sur un large groupe d'hommes chinois atteints de cancer de la prostate, analysant le code génétique et les messages de gènes actifs à la fois dans leurs tumeurs et dans leurs tissus sains. En comparant ces deux états côte à côte, ils ont pu voir quels messages génétiques étaient actifs chez les hommes sains et lesquels changeaient à mesure que le cancer progressait. Cette approche leur a permis d'identifier des gènes spécifiques qui sont pilotés par ces facteurs de risque héréditaires. Parmi les nombreux gènes qu'ils ont trouvés, l'un d'eux s'est distingué comme un acteur majeur : un gène appelé UHRF1BP1. Les chercheurs ont découvert que ce gène agit comme un bouton de réglage du volume pour une voie de signalisation critique qui stimule la croissance du cancer de la prostate. Lorsque ce gène est poussé au maximum, il aide les cellules cancéreuses à croître plus rapidement et à devenir résistantes aux traitements standards.

L'étude a commencé en examinant les données génétiques de 134 hommes chinois ayant subi une chirurgie pour un cancer de la prostate. Pour chaque homme, l'équipe avait accès à l'ADN de sa tumeur et à l'ADN du tissu prostatique sain situé juste à côté. Ils avaient également les messages génétiques actifs, ou transcrits, de ces deux tissus. Cet appariement était crucial car il leur permettait de voir comment les instructions génétiques étaient lues différemment dans le cancer par rapport au tissu sain. Ils ont découvert que si de nombreuses influences génétiques sur l'activité des gènes restaient les mêmes, que le tissu soit sain ou cancéreux, un grand nombre d'influences changeaient spécifiquement lorsque le tissu devenait malin. Certaines notes de bas de page génétiques qui étaient silencieuses dans le tissu sain sont soudainement devenues bruyantes et actives dans la tumeur, tandis que d'autres qui étaient actives dans le tissu sain se sont tues. Cela a révélé que les règles génétiques régissant la prostate ne sont pas statiques ; elles sont réécrites à mesure que la maladie progresse.

Pour donner un sens à ces découvertes, les chercheurs ont comparé leurs nouvelles données provenant d'hommes chinois avec des données existantes de grandes études portant sur des hommes européens. Ils ont constaté que les notes de bas de page génétiques qui comptaient le plus pour le risque de cancer de la prostate chez les hommes d'Asie de l'Est étaient souvent différentes de celles qui comptaient pour les hommes européens. Si les scientifiques n'avaient regardé que les données européennes, ils auraient manqué de nombreux moteurs génétiques importants dans la population chinoise. Cela a confirmé que pour comprendre véritablement le cancer de la prostate, les chercheurs doivent examiner les contextes génétiques spécifiques de différentes populations. En combinant leurs nouvelles données avec les cartes de risque génétique du monde entier, l'équipe a réduit une longue liste de coupables potentiels à un groupe plus restreint de 98 gènes qui étaient les plus susceptibles d'être les véritables moteurs de la maladie.

À partir de cette liste, un gène, UHRF1BP1, est apparu comme la cible la plus prometteuse. Dans les tumeurs des patients, ce gène était activé beaucoup plus fortement que dans leur tissu sain. Les chercheurs ont ensuite sorti cette découverte de l'ordinateur pour l'amener au laboratoire afin de voir ce que le gène faisait réellement. Ils ont utilisé des cellules cancéreuses de la prostate dans une boîte de Pétri et ont désactivé le gène UHRF1BP1. Sans ce gène, les cellules cancéreuses arrêtaient de croître aussi vite, perdaient leur capacité à se déplacer et peinaient à former de nouvelles colonies. Lorsqu'ils ont testé cela sur des souris, les tumeurs dépourvues du gène croissaient beaucoup plus lentement et étaient moins susceptibles de se propager aux poumons. Cela a prouvé que UHRF1BP1 n'était pas seulement un marqueur de la maladie, mais un moteur actif qui la fait progresser.

La question suivante était de savoir comment ce gène fonctionnait. Les chercheurs ont découvert que UHRF1BP1 aide à stabiliser les messages du récepteur des androgènes, une protéine dont les cellules du cancer de la prostate dépendent pour croître. Imaginez le récepteur des androgènes comme la pompe à carburant pour la cellule cancéreuse ; si la pompe à carburant est cassée, la cellule ne peut pas croître. UHRF1BP1 agit comme un couvercle protecteur pour les instructions qui construisent cette pompe à carburant, les empêchant de se désagréger. Il y parvient en faisant équipe avec une autre protéine appelée DDX1, qui agit comme une colle moléculaire pour maintenir les instructions ensemble. Lorsque UHRF1BP1 est présent, les instructions de la pompe à carburant restent stables et le cancer continue de croître. Lorsque UHRF1BP1 est retiré, les instructions se désagrègent, la pompe à carburant tombe en panne et le cancer ralentit sa croissance.

Ce mécanisme a un impact direct sur la façon dont les patients répondent au traitement. Le traitement standard pour le cancer avancé de la prostate est un médicament appelé enzalutamide, qui tente de bloquer la pompe à carburant. Cependant, de nombreux patients finissent par ne plus répondre à ce médicament parce que leurs cellules cancéreuses trouvent des moyens de maintenir la pompe en marche, souvent en fabriquant une version raccourcie de la pompe à carburant que le médicament ne peut pas arrêter. Les chercheurs ont découvert que UHRF1BP1 aide à maintenir stables ces versions raccourcies et résistantes au médicament de la pompe à carburant. Lorsqu'ils ont bloqué UHRF1BP1 en laboratoire, les cellules cancéreuses sont devenues beaucoup plus sensibles à l'enzalutamide. Chez les souris, combiner l'élimination de UHRF1BP1 avec le médicament standard a stoppé la croissance des tumeurs bien plus efficacement que le médicament seul.

Les chercheurs ont également construit une base de données publique pour partager toutes les cartes génétiques et d'activité génique qu'ils ont créées. Cet outil permet à d'autres scientifiques de rechercher des changements génétiques spécifiques et de voir comment ils se rapportent à l'activité génique et aux résultats des patients. En rendant ces données disponibles, ils espèrent aider d'autres chercheurs à trouver de nouvelles cibles de traitement et à mieux comprendre la maladie dans différentes populations. L'étude conclut qu'en examinant les histoires génétiques de groupes diversifiés de personnes, les scientifiques peuvent découvrir de nouveaux mécanismes biologiques qui étaient auparavant cachés. La découverte de UHRF1BP1 en tant que régulateur clé de la croissance du cancer de la prostate offre une nouvelle voie, suggérant que cibler ce gène pourrait aider à surmonter la résistance aux traitements actuels et à améliorer les résultats pour les hommes atteints de maladies agressives.