Multicohort genomic-transcriptomic analyses uncover genetic drivers and therapeutic vulnerabilities in prostate cancer

전립선암은 전 세계 수백만 명의 남성에게 영향을 미치는 질병이며, 의사들이 이를 발견하는 데 매우 능숙해졌음에도 불구하고, 왜 이 병이 시작되고 어떻게 성장하는지를 정확히 이해하는 것은 여전히 복잡한 퍼즐로 남아 있습니다. 수십 년 동안 과학자들은 개인의 유전 코드가 질병 발생 위험에 엄청난 역할을 한다는 사실을 알고 있었습니다. 인간의 게놈을 방대한 지시 사항이 담긴 도서관이라고 상상해 보십시오. 연구자들은 이 지시 사항들 속에서 일부 남성을 전립선암에 더 취약하게 만드는 수백 개의 구체적인 오타를 발견했습니다. 그러나 이러한 오타 대부분은 실제 유전자 사이의 조용한 빈 공간에 위치해 있는데, 이는 마치 책에서 처음에는 아무것도 말해주지 않는 듯 보이는 각주와 같습니다. 이 각주들이 실제로 무엇을 의미하는지 파악하는 것이 이 질병을 이해하는 열쇠입니다. 더욱이, 오랫동안 과학자들이 이 유전적 각주를 읽기 위해 사용했던 지도들은 거의 전적으로 유럽 혈통의 사람들을 바탕으로 그려졌습니다. 이는 사각지대를 만들어냈고, 동아시아를 비롯한 세계 다른 지역 남성들의 유전적 이야기를 거의 읽히지 못하고 설명되지 않은 상태로 남겨두었습니다.

중국 및 기타 기관의 연구진은 이제 그 누락된 지도의 상당 부분을 채웠습니다. 그들은 중국인 전립선암 환자 그룹에 주목하여, 암 조직과 건강한 조직 모두에서 유전 코드와 활성화된 유전자 메시지를 분석했습니다. 이 두 상태를 나란히 비교함으로써, 그들은 어떤 유전적 각주가 건강한 상태에서 활성화되어 있고 어떤 것이 암이 자라면서 변하는지를 확인할 수 있었습니다. 이러한 접근 방식 덕분에 그들은 이러한 유전적 위험 요인에 의해 조절되는 특정 유전자들을 식별할 수 있었습니다. 발견된 많은 유전자 중 하나가 주요 플레이어로 눈에 띄었는데, 바로 UHRF1BP1이라는 유전자였습니다. 연구진은 이 유전자가 전립선암 성장을 주도하는 핵심 신호 경로의 볼륨 조절기처럼 작동한다는 것을 발견했습니다. 이 유전자가 높게 설정되면 암세포가 더 빠르게 성장하고 표준 치료에 저항하도록 돕습니다.

연구는 전립선암 수술을 받은 134명의 중국인 유전 데이터를 살펴보는 것으로 시작되었습니다. 각 환자에 대해 연구팀은 종양의 DNA와 그 바로 옆에 있는 건강한 전립선 조직의 DNA를 모두 확보했습니다. 또한 두 조직에서 나오는 활성 유전자 메시지, 즉 전사체(transcripts)도 확보했습니다. 이 쌍을 맞추는 작업은 매우 중요했는데, 이를 통해 건강한 조직과 비교했을 때 암 조직에서 유전적 지시 사항이 어떻게 다르게 읽히는지 볼 수 있었기 때문입니다. 그들은 유전자 활동에 미치는 많은 유전적 영향이 건강한 조직이나 암 조직이나 동일하게 유지되는 반면, 상당수의 영향은 조직이 악성으로 변할 때 구체적으로 변화한다는 것을 발견했습니다. 건강한 조직에서는 조용했던 일부 유전적 각주가 종양에서는 갑자기 크게 활성화되었고, 반대로 건강한 조직에서 활발했던 것들은 조용해졌습니다. 이는 전립선을 조절하는 유전적 규칙이 질병이 진행됨에 따라 다시 쓰여진다는 것을 보여주었습니다.

이러한 발견을 이해하기 위해 연구진은 중국인 남성으로부터 얻은 새로운 데이터와 유럽 남성을 대상으로 한 대규모 연구의 기존 데이터를 비교했습니다. 그들은 동아시아 남성들에게 전립선암 위험에 가장 중요한 유전적 각주가 유럽 남성들에게 중요한 것과는 종종 다르다는 것을 발견했습니다. 만약 과학자들이 유럽 데이터만을 보았다면, 중국 인구에서 중요한 유전적 동력들을 놓쳤을 것입니다. 이는 질병을 진정으로 이해하기 위해서는 다양한 인구 집단의 구체적인 유전적 배경을 살펴봐야 함을 확인시켜 주었습니다. 연구팀은 이 새로운 데이터를 전 세계의 유전적 위험 지도와 결합함으로써, 질병의 진정한 원인일 가능성이 높은 유전자 목록을 98개의 더 작은 그룹으로 좁혔습니다.

이 목록 중에서 UHRF1BP1이라는 유전자가 가장 유망한 표적으로 부상했습니다. 환자의 종양에서 이 유전자는 건강한 조직보다 훨씬 높게 켜져 있었습니다. 연구진은 이 발견을 컴퓨터 밖으로 가져가 실험실에서 이 유전자가 실제로 무엇을 하는지 테스트했습니다. 그들은 배양 접시 안의 전립선암 세포에서 UHRF1BP1 유전자를 껐습니다. 이 유전자가 없으면 암세포는 성장 속도가 느려졌고, 이동 능력을 잃었으며, 새로운 군집을 형성하는 데 어려움을 겪었습니다. 이를 쥐를 대상으로 테스트했을 때, 해당 유전자가 없는 종양은 훨씬 느리게 성장했고 폐로 전이될 가능성도 낮았습니다. 이는 UHRF1BP1이 단순한 질병의 표지가 아니라, 질병을 앞으로 밀어붙이는 능동적인 엔진임을 입증했습니다.

다음 질문은 이 유전자가 어떻게 작동하느냐는 것이었습니다. 연구진은 UHRF1BP1이 전립선암 세포가 성장에 의존하는 단백질인 안드로겐 수용체의 메시지를 안정화하는 데 도움을 준다는 것을 발견했습니다. 안드로겐 수용체를 암세포의 연료 펌프라고 생각해보십시오. 만약 연료 펌프가 고장 나면 세포는 성장할 수 없습니다. UHRF1BP1은 이 연료 펌프를 만드는 지시 사항들이 흩어지지 않도록 보호 덮개 역할을 합니다. 이는 분자 접착제 역할을 하는 DDX1이라는 또 다른 단백질과 팀을 이루어 지시 사항들을 단단히 붙잡음으로써 수행됩니다. UHRF1BP1이 존재하면 연료 펌프 지시 사항이 안정적으로 유지되어 암이 계속 성장합니다. 반대로 UHRF1BP1이 제거되면 지시 사항이 무너지고 연료 펌프가 고장 나며 암의 성장이 둔화됩니다.

이 메커니즘은 환자의 치료 반응에 직접적인 영향을 미칩니다. 진행성 전립선암의 표준 치료법은 연료 펌프를 차단하려고 시도하는 엔잘루타마이드(enzalutamide)라는 약물입니다. 그러나 많은 환자는 암세포가 약물이 막을 수 없는 짧은 형태의 연료 펌프를 만들어 냄으로써 펌프를 계속 가동하는 방법을 찾아내기 때문에 결국 이 약물에 대한 반응을 멈추게 됩니다. 연구진은 UHRF1BP1이 이러한 짧고 약물 저항성이 있는 버전의 연료 펌프를 안정적으로 유지하는 데 도움을 준다는 것을 발견했습니다. 실험실에서 UHRF1BP1을 차단했을 때, 암세포는 엔잘루타마이드에 훨씬 더 민감해졌습니다. 쥐 실험에서 UHRF1BP1의 제거와 표준 약물을 결합하는 것은 약물 단독 사용보다 종양 성장을 훨씬 더 효과적으로 억제했습니다.

연구진은 또한 자신들이 만든 모든 유전 및 유전자 활동 지도를 공유하기 위해 공개 데이터베이스를 구축했습니다. 이 도구를 통해 다른 과학자들은 특정 유전적 변화를 검색하고 이것이 유전자 활동 및 환자 결과와 어떻게 연관되는지 확인할 수 있습니다. 이 데이터를 공개함으로써, 그들은 다른 연구자들이 새로운 치료 표적을 찾고 다양한 인구 집단에서의 질병을 더 잘 이해하는 데 도움이 되기를 희망합니다. 이 연구는 다양한 집단의 유전적 이야기를 살펴봄으로써 과학자들이 이전에 숨겨져 있던 새로운 생물학적 메커니즘을 밝혀낼 수 있다는 결론을 내립니다. 전립선암 성장의 핵심 조절자로 UHRF1BP1을 발견한 것은 새로운 길을 제시하며, 이 유전자를 표적으로 삼는 것이 현재 치료법에 대한 저항을 극복하고 공격적인 질환을 앓는 남성들의 예후를 개선하는 데 도움이 될 수 있음을 시사합니다.