Multicohort genomic-transcriptomic analyses uncover genetic drivers and therapeutic vulnerabilities in prostate cancer

El cáncer de próstata es una enfermedad que afecta a millones de hombres en todo el mundo y, aunque los médicos se han vuelto muy buenos para detectarlo, comprender exactamente por qué comienza y cómo crece sigue siendo un rompecabezas complejo. Durante décadas, los científicos han sabido que el código genético de una persona juega un papel masivo en su riesgo de desarrollar la enfermedad. Imagine el genoma humano como una vasta biblioteca de instrucciones; los investigadores han encontrado cientos de errores tipográficos específicos en estas instrucciones que hacen que algunos hombres sean más propensos a padecer cáncer de próstata que otros. Sin embargo, la mayoría de estos errores tipográficos se encuentran en los espacios silenciosos y vacíos entre los genes reales, como notas al pie de página en un libro que no parecen decir nada al principio. Descifrar lo que significan realmente estas notas al pie es la clave para comprender la enfermedad. Además, durante mucho tiempo, los mapas que los científicos utilizaban para leer estas notas genéticas estaban dibujados casi por completo a partir de personas de ascendencia europea. Esto creó un punto ciego, dejando las historias genéticas de los hombres de otras partes del mundo, particularmente de Asia Oriental, en gran medida sin leer y sin explicar.

Un equipo de investigadores de China y otras instituciones ha completado ahora una parte significativa de ese mapa faltante. Dirigieron su atención a un gran grupo de hombres chinos con cáncer de próstata, analizando el código genético y los mensajes de genes activos tanto en sus tumores como en su tejido sano. Al comparar estos dos estados de forma paralela, pudieron ver qué notas al pie genéticas estaban activas en hombres sanos y cuáles cambiaron a medida que el cáncer crecía. Este enfoque les permitió identificar genes específicos que son impulsados por estos factores de riesgo hereditarios. Entre los muchos genes que encontraron, uno destacó como un actor principal: un gen llamado UHRF1BP1. Los investigadores descubrieron que este gen actúa como un control de volumen para una vía de señalización crítica que impulsa el crecimiento del cáncer de próstata. Cuando este gen se sube al máximo, ayuda a que las células cancerosas crezcan más rápido y se vuelvan resistentes a los tratamientos estándar.

El estudio comenzó observando los datos genéticos de 134 hombres chinos que se habían sometido a cirugía por cáncer de próstata. Para cada hombre, el equipo tenía acceso al ADN de su tumor y al ADN del tejido prostático sano justo al lado de este. También tenían los mensajes de genes activos, o transcritos, de ambos tejidos. Esta combinación fue crucial porque les permitió ver cómo las instrucciones genéticas se leían de manera diferente en el cáncer en comparación con el tejido sano. Descubrieron que, si bien muchas influencias genéticas sobre la actividad de los genes permanecían iguales tanto en el tejido sano como en el canceroso, un gran número de influencias cambiaban específicamente cuando el tejido se volvía maligno. Algunas notas al pie genéticas que eran silenciosas en el tejido sano de repente se volvieron ruidosas y activas en el tumor, mientras que otras que estaban activas en el tejido sano se silenciaron. Esto reveló que las reglas genéticas que gobiernan la próstata no son estáticas; se reescriben a medida que la enfermedad progresa.

Para dar sentido a estos hallazgos, los investigadores compararon sus nuevos datos de hombres chinos con datos existentes de grandes estudios de hombres europeos. Descubrieron que las notas al pie genéticas que más importaban para el riesgo de cáncer de próstata en hombres de Asia Oriental eran a menudo diferentes de las que importaban para los hombres europeos. Si los científicos solo hubieran observado los datos europeos, habrían pasado por alto muchos de los impulsores genéticos importantes en la población china. Esto confirmó que, para comprender verdaderamente el cáncer de próstata, los investigadores deben observar los trasfondos genéticos específicos de diferentes poblaciones. Al combinar sus nuevos datos con los mapas de riesgo genético de todo el mundo, el equipo redujo una larga lista de posibles culpables a un grupo más pequeño de 98 genes que eran los más probables de ser los verdaderos impulsores de la enfermedad.

De esta lista, un gen, UHRF1BP1, surgió como el objetivo más prometedor. En los tumores de los pacientes, este gen estaba encendido con mucha más intensidad que en su tejido sano. Los investigadores llevaron este hallazgo fuera de la computadora y al laboratorio para ver qué hacía realmente el gen. Utilizaron células de cáncer de próstata en un plato de cultivo y desactivaron el gen UHRF1BP1. Sin este gen, las células cancerosas dejaron de crecer tan rápido, perdieron su capacidad de moverse y tuvieron dificultades para formar nuevas colonias. Cuando probaron esto en ratones, los tumores que carecían del gen crecieron mucho más lento y tenían menos probabilidades de propagarse a los pulmones. Esto demostró que UHRF1BP1 no era solo un marcador de la enfermedad, sino un motor activo que la impulsa hacia adelante.

La siguiente pregunta era cómo funcionaba este gen. Los investigadores descubrieron que UHRF1BP1 ayuda a estabilizar los mensajes del receptor de andrógenos, una proteína de la que las células del cáncer de próstata dependen para crecer. Piense en el receptor de andrógenos como la bomba de combustible para la célula cancerosa; si la bomba de combustible se rompe, la célula no puede crecer. UHRF1BP1 actúa como una cubierta protectora para las instrucciones que construyen esta bomba de combustible, evitando que se desintegren. Lo hace uniéndose a otra proteína llamada DDX1, que actúa como un pegamento molecular para mantener las instrucciones unidas. Cuando UHRF1BP1 está presente, las instrucciones de la bomba de combustible se mantienen estables y el cáncer sigue creciendo. Cuando se elimina UHRF1BP1, las instrucciones se desmoronan, la bomba de combustible se rompe y el crecimiento del cáncer se ralentiza.

Este mecanismo tiene un impacto directo en cómo los pacientes responden al tratamiento. El tratamiento estándar para el cáncer de próstata avanzado es un fármaco llamado enzalutamida, que intenta bloquear la bomba de combustible. Sin embargo, muchos pacientes eventualmente dejan de responder a este fármaco porque sus células cancerosas encuentran formas de mantener la bomba funcionando, a menudo fabricando una versión acortada de la bomba de combustible que el fármaco no puede detener. Los investigadores descubrieron que UHRleH1BP1 ayuda a mantener estables estas versiones acortadas y resistentes a los fármacos de la bomba de combustible. Cuando bloquearon UHRF1BP1 en el laboratorio, las células cancerosas se volvieron mucho más sensibles a la enzalutamida. En ratones, combinar la eliminación de UHRF1BP1 con el fármaco estándar detuvo el crecimiento de los tumores de manera mucho más efectiva que el fármaco por sí solo.

Los investigadores también construyeron una base de datos pública para compartir todos los mapas de datos genéticos y de actividad génica que crearon. Esta herramienta permite a otros científicos buscar cambios genéticos específicos y ver cómo se relacionan con la actividad de los genes y los resultados de los pacientes. Al poner estos datos a disposición, esperan ayudar a otros investigadores a encontrar nuevos objetivos para el tratamiento y a comprender mejor la enfermedad en diferentes poblaciones. El estudio concluye que, al observar las historias genéticas de grupos diversos de personas, los científicos pueden descubrir nuevos mecanismos biológicos que antes estaban ocultos. El descubrimiento de UHRF1BP1 como un regulador clave del crecimiento del cáncer de próstata ofrece un nuevo camino a seguir, sugiriendo que atacar este gen podría ayudar a superar la resistencia a los tratamientos actuales y mejorar los resultados en hombres con enfermedades agresivas.