A Phase 2b randomized clinical trial of the oral p38α inhibitor neflamapimod in dementia with Lewy bodies (DLB)

تخيل أن دماغك عبارة عن مدينة صاخبة. في هذه المدينة، توجد أنواع مختلفة من الازدحامات المرورية. أحد الأنواع الشهيرة هو مرض ألزهايمر، حيث تزدحم الطرق بالنفايات اللزجة واللزجة (لويحات الأميلويد) والأسلاك المتشابكة (تشابكات تاو). ولكن هناك ازدحام مروري آخر أقل شهرة، وهو الخرف المرتبط بأجسام ليوي (DLB). في حالة "أجسام ليوي"، لا تكمن المشكلة في النفايات فحسب؛ بل في أن شبكة الطاقة في المدينة — الجزء الذي يبقي الأضواء مشتعلة وحركة المرور تسير بسلاسة — تبدأ في الوميض والفشل. هذه الشبكة هي "الجهاز الكوليني"، وهو شبكة من الخلايا العصبية التي تساعدنا على الانتباه، وتذكر الأشياء، وتحريك أجسامنا. عندما يتعثر هذا النظام، يعاني المصابون بمرض "أجسام ليوي" من الارتباك، والهلاوس، والحركات المرتعشة. لقد حاول العلماء بناء "طفرة طاقة" لإصلاح هذه الشبكة المتذبذبة، ولكن حتى الآن، الأدوات التي جربوها لم تقدم سوى شرارة ضئيلة ومؤقتة. إنهم بحاجة إلى طريقة أفضل لإبقاء الأضواء مشتعلة.

إليك أداة جديدة تسمى "نيفلامابيمود" (neflamapimod). فكر فيه كأنه ميكانيكي متخصص مصمم لإصلاح الأسلاك المحددة في شبكة طاقة "أجسام ليوي". في اختبار أصغر وأبكر، بدا أن هذا الميكانيكي يعمل بشكل رائع، ولكن فقط إذا لم تكن المدينة تعاني أيضًا من نفايات ألزهايمر اللزجة التي تسد الشوارع. السؤال الكبير هو: إذا وجدنا أشخاصًا يعانون فقط من وميض "أجسام ليوي" (ولا يوجد لديهم نفايات ألزهايمر)، وأعطيناهم الميكانيكي بالقوة المناسبة، فهل يمكننا إصلاح الشبكة؟ لقد وضع فريق من الباحثين خطة للإجابة على هذا السؤال من خلال تجربة ضخمة استمرت 16 أسبوعًا وشملت 159 شخصًا. أرادوا معرفة ما إذا كان بإمكان الميكانيكي منع المدينة من أن تصبح أكثر ظلامًا وفوضى.

ومع ذلك، فإن قصة هذه التجربة تشبه إلى حد ما سباقًا بدأ فيه العداؤون بأحذية خاطئة وكانت الخريطة ضبابية بعض الشيء. قام الباحثون بتجنيد 159 مشاركًا يعانون من احتمال الإصابة بمرض "أجسام ليوي". حاولوا أن يكونوا حذرين للغاية، حيث قاموا باستبعاد أي شخص قد يكون لديه نفايات ألزهايمر اللزجة في نظامه من خلال فحص علامة في الدم تسمى (plasma p-tau181). وضعوا قاعدة: إذا كانت العلامة مرتفعة جدًا (≥27.2 بيكوغرام/مل)، فلا يمكن للشخص الانضمام. كانوا يأملون في إنشاء مجموعة من مرضى "أجسام ليوي" "الخالصين"، وهم أولئك الأكثر عرضة للاستفادة من عملية الإصلاح. قسموا المجموعة إلى نصفين: نصف حصل على الميكانيكي الحقيقي (نيفلامابيمود، 40 ملغ ثلاث مرات يوميًا)، والنصف الآخر حصل على حبة وهمية (placebo).

عندما انتهت الأسابعة الستة عشر، كانت النتيجة الرئيسية مخيبة للآمال نوعًا ما. قاس الباحثون مدى تغير شدة الخرف لدى المشاركين باستخدام درجة تسمى (CDR-SB). في الصورة الكبيرة، لم تحقق المجموعة التي تناولت الميكانيكي الحقيقي تحسنًا ملحوظًا مقار بالمجموعة التي تناولت الحبة الوهمية. لم تحصل "شبكة الطاقة" على دفعة واضحة وقابلة للقياس. وكان الأمر نفسه ينطبق على الاختبارات الأخرى، مثل سرعة وقوف الناس والمشي (اختبار "الوقت للنهوض والمشي" - Timed Up and Go)، أو كيف شعروا تجاه حالتهم العامة. حتى اختبارات الدم لاتهاب الدماغ العام لم تظهر فرقًا بين المجموعتين.

لكن القصة لا تنتهي بكلمة "لم ينجح الأمر" فقط. بدأ الباحثون في البحث في سبب عدم نجاحه، ووجدوا مسببين متسللين.

أولاً، كانت الخريطة ضبابية. الاختبار الذي استخدموه لاستبعاد نفايات ألزهايمر قد تغيرت نسخته. اعتقد الباحثون أنهم يستبعدون الأشخاص ذوي مستويات النفايات المرتفعة، ولكن بسبب خلط بين النسخ القديمة والجديدة للاختبار، سمحوا بالخطأ بدخول المزيد من الأشخاص الذين لديهم نفايات ألزهايمر مما خططوا له. اتضح أن الميكانيكي يعمل جيدًا فقط على شبكة "أجسام ليوي" النقية، وليس على شبكة مسدودة أيضًا بنفايات ألزهايمر. عندما نظر الباحثون إلى البيانات مرة أخرى وفصلوا مرضى "أجسام ليوي" "الخالصين" (أولئك الذين لديهم مستويات منخفضة جدًا من النفايات، وتحديدًا أقل من 21 بيكوغرام/مل)، تغيرت القصة. في هذه المجموعة الأصغر والأكثر نقاءً، بدا أن الميكانيكي يساعد بالفعل. الأشخاص الذين تناولوا الدواء الحقيقي تحسنوا قليلاً، بينما ساءت حالة مجموعة الحبة الوهمية قليلاً. كانت إشارة إلى أن الميكانيكي قد يعمل بالفعل، ولكن فقط إذا كنت صارمًا جدًا بشأن من تسمح لهم بدخول المدينة.

ثانيًا، كان العداؤون يرتدون الأحذية الخاطئة. تحقق الباحثون من كمية الدواء التي وصلت بالفعل إلى الدم. توقعوا أن "الأحذية" (كبسولات الحبوب) ستوصل كمية محددة من الدواء، لكن متوسط الكمية في الدم كان أقل مما هو متوقع. كان الأمر يشبه محاولة الجري في ماراثون بأحذية أصغر بمقاس واحد؛ لم يستطع العداء (الدواء) الحصول على السرعة الكافية لإنهاء السباق. عندما نظروا إلى الأشخاص الذين حصلوا بالفعل على جرعة أعلى من الدواء في دمهم، أظهر هؤلاء الأشخاص تحسنًا أكبر. أشار هذا إلى أن دفعة الحبوب المحددة المستخدمة في الجزء الرئيسي من الدراسة لم تكن قوية بما يكفي للقيام بالمهمة.

كان هناك دليل آخر مثير للاهتمام. حصلت مجموعة صغيرة من المشاركين على فحوصات للدماغ (رنين مغناطيسي - MRI) للنظر في "شبكة الطاقة" نفسها. في هذه المجموعة الصغيرة، رأى الأشخاص الذين يتناولون الدواء شبكة طاقة الدماغ لديهم (الدماغ الأمامي القاعدي) تصبح أكبر قليلاً أو تتوقف عن الانكماش، بينما انكمشت شبكة مجموعة الحبة الوهمية. وهذا يتوافق مع ما كان يأمله العلماء: حماية وإصلاح الخلايا العصبية المحددة التي كانت تفشل.

إذًا، ما هو الحكم؟ العنوان الرئيسي هو أن الاختبار الكبير الذي استمر 16 أسبوعًا لم يثبت أن الدواء يعمل للجميع. الهدف الأساسي لم يتحقق. ومع ذلك، فإن الباحثين لا يلقون المنديل. إنهم يعتقدون أن الفشل لم يكن بسبب سوء الدواء، بل لأن التجربة عانت من خللين: تم إدراج عدد كبير جدًا من الأشخاص الذين يعانون من نوع آخر من الخرف (المراضة المشتركة لألزهايمر)، ولم تكن الحبوب المستخدمة قوية بما يكفي لإيصال الجرعة الصحيحة إلى الدم.

تشير الورقة البحثية إلى أنه إذا حاولوا مرة أخرى باستخدام قاعدة أكثر صرامة لمنع دخول نفايات ألزهايمر واستخدام نسخة جديدة وأقوى من الحبوب تضمن الجرعة الصحيحة، فقد يرون أخيرًا "طفرة الطاقة" التي يبحثون عنها. إنها قصة ميكانيكي واعد أُرسل إلى الحي الخطأ بالأدوات الخطأ، ولكنه قد يكون البطل الذي تحتاجه هذه المدينة تحديدًا إذا ضبطوا الأمور اللوجستية في المرة القادمة.