A Phase 2b randomized clinical trial of the oral p38α inhibitor neflamapimod in dementia with Lewy bodies (DLB)

Imagine que o seu cérebro é uma cidade movimentada. Nesta cidade, existem diferentes tipos de congestionamentos. Um tipo famoso é o Alzheimer, onde as estradas ficam obstruídas por lixo pegajoso e viscoso (placas amiloides) e fios emaranhados (emaranhados de tau). Mas há outro congestionamento menos famoso chamado Demência com Corpos de Lewy (DCL). Na DCL, o problema não é apenas o lixo; é que a rede elétrica da cidade — a parte que mantém as luzes acesas e o tráfego fluindo suavemente — começa a oscilar e falhar. Esta rede elétrica é o "sistema colinérgico", uma rede de células nervosas que nos ajuda a prestar atenção, lembrar das coisas e mover nossos corpos. Quando este sistema falha, as pessoas com DCL apresentam confusão, alucinações e movimentos trêmulos. Os cientistas têm tentado construir um "surto de energia" para consertar esta rede oscilante, mas até agora, as ferramentas que tentaram só dão uma faísca minúscula e temporária. Eles precisam de uma maneira melhor de manter as luzes acesas.

Entra uma nova ferramenta chamada neflamapimod. Pense nela como um mecânico especializado projetado para reparar os fios específicos da rede elétrica da DCL. Em um teste menor e anterior, este mecânico pareceu fazer maravilhas, mas apenas se a cidade também não tivesse o lixo pegajoso do Alzheimer obstruindo as ruas. A grande questão é: se encontrarmos pessoas que têm apenas a oscilação da DCL (e não o lixo do Alzheimer) e dermos a elas o mecânico na força certa, conseguiremos consertar a rede? Uma equipe de pesquisadores partiu para responder a isso com um experimento massivo de 16 semanas envolvendo 159 pessoas. Eles queriam ver se o mecânico poderia impedir que a cidade ficasse mais escura e caótica.

A história deste experimento, no entanto, é um pouco como uma corrida onde os corredores começaram com os sapatos errados e o mapa estava ligeiramente embaçado. Os pesquisadores recrutaram 159 participantes com provável DCL. Eles tentaram ser muito cuidadosos, filtrando qualquer pessoa que pudesse ter aquele lixo pegajoso do Alzheimer em seu sistema, verificando um marcador sanguíneo chamado p-tau181 no plasma. Eles estabeleceram uma regra: se o marcador fosse muito alto (≥27,2 pg/mL), a pessoa não poderia participar. Eles esperavam criar um grupo de pacientes com DCL "puros", aqueles mais propensos a se beneficiar do reparo. Eles dividiram o grupo em dois: metade recebeu o mecânico real (neflamapimod, 40 mg três vezes ao dia) e a outra metade recebeu um comprimido falso (placebo).

Quando as 16 semanas terminaram, o resultado principal foi um pouco decepcionante. Os pesquisadores mediram o quanto a gravidade da demência dos participantes mudou usando uma pontuação chamada CDR-SB. No panorama geral, o grupo que tomou o mecânico real não teve um desempenho significativamente melhor do que o grupo que tomou o comprimido falso. A "rede elétrica" não teve um aumento claro e mensurável. O mesmo ocorreu em outros testes, como a rapidez com que as pessoas podiam levantar e caminhar (o teste Timed Up and Go) ou como elas se sentiam sobre sua condição geral. Até mesmo os exames de sangue para inflamação cerebral geral não mostraram diferença entre os dois grupos.

Mas a história não termina com um "não funcionou" seco. Os pesquisadores começaram a investigar por que não funcionou, e encontraram dois culpados sorrateiros.

Primeiro, o mapa estava embaçado. O teste que usaram para filtrar o lixo do Alzheimer mudou de versão. Os pesquisadores pensaram que estavam excluindo pessoas com níveis altos de lixo, mas devido a uma confusão entre as versões antiga e nova do teste, eles acidentalmente deixaram entrar mais pessoas com o lixo do Alzheimer do que planejavam. Acontece que o mecânico só funciona bem na rede "pura" da DCL, não em uma rede que também está obstruída com o lixo do Alzheimer. Quando os pesquisadores olharam para os dados novamente e separaram os pacientes de DCL "puros" (aqueles com níveis de lixo muito baixos, especificamente abaixo de 21 pg/mL), a história mudou. Neste grupo menor e mais limpo, o mecânico pareceu ajudar. As pessoas que tomaram o medicamento real melhoraram ligeiramente, enquanto o grupo placebo piorou ligeiramente. Foi um indício de que o mecânico poderia realmente funcionar, mas apenas se você for muito rigoroso sobre quem deixa entrar na cidade.

Segundo, os corredores tinham os sapatos errados. Os pesquisadores verificaram quanto do medicamento realmente chegou ao sangue. Eles esperavam que os "sapatos" (as cápsulas de comprimido) entregassem uma quantidade específica de remédio, mas a quantidade média no sangue foi menor do que o esperado. Era como tentar correr uma maratona com sapatos um número menor; o corredor (o medicamento) simplesmente não conseguiu obter velocidade suficiente para terminar a corrida. Quando olharam para as pessoas que realmente tiveram uma dose maior do medicamento no sangue, essas pessoas mostraram mais melhora. Isso sugeriu que o lote específico de comprimidos usado na parte principal do estudo não era forte o suficiente para fazer o trabalho.

Havia outro indício interessante. Um pequeno grupo de participantes fez exames de imagem (RM) para observar a própria "rede elétrica". Neste grupo minúsculo, as pessoas que tomaram o medicamento viram a rede elétrica do cérebro (o prosencéfalo basal) aumentar ligeiramente ou parar de encolher, enquanto a rede do grupo placebo encolheu. Isso coincidia com o que os cientistas esperavam que o medicamento fizesse: proteger e reparar as células nervosas específicas que estavam falhando.

Então, qual é o veredito? A manchete principal é que o grande teste de 16 semanas não provou que o medicamento funciona para todos. O objetivo primário não foi alcançado. No entanto, os pesquisadores não estão jogando a toalha. Eles acreditam que o fracasso não foi porque o medicamento é ruim, mas porque o experimento teve dois problemas: muitas pessoas com o tipo errado de demência (co-patologia de Alzheimer) foram incluídas e os comprimidos usados não eram fortes o suficiente para garantir a dose correta no sangue.

O artigo sugere que, se tentarem novamente com uma regra mais rigorosa para manter fora o lixo do Alzheimer e usarem uma nova versão mais forte do comprimido que garanta a dose certa, eles podem finalmente ver o "surto de energia" que estão procurando. É a história de um mecânico promissor que foi enviado ao bairro errado com as ferramentas erradas, mas que pode ser o herói de que esta cidade específica precisa, se acertarem a logística da próxima vez.