A Phase 2b randomized clinical trial of the oral p38α inhibitor neflamapimod in dementia with Lewy bodies (DLB)

당신의 뇌가 북적이는 도시라고 상상해 보세요. 이 도시에는 여러 종류의 교통 체증이 있습니다. 알츠하이머와 같은 유명한 종류는 끈적거리고 구질구질한 쓰레기(아밀로이드 플라크)와 뒤엉킨 전선(타우 엉킴)이 도로를 막아버리는 것입니다. 하지만 DLB(루이소체 치매)라고 불리는 덜 유명한 교통 체증도 있습니다. DLB에서는 단순히 쓰레기가 문제가 아니라, 도시의 전력망, 즉 불을 밝히고 교통을 원활하게 움직이게 하는 부분이 깜빡거리거나 끊어지기 시작합니다. 이 전력망은 우리의 주의력, 기억력, 그리고 몸의 움직임을 돕는 신경 세포 네트워크인 '콜린성 시스템'입니다. 이 시스템이 휘청거리면, DLB 환자들은 혼란, 환각, 그리고 떨리는 움직임을 경험하게 됩니다. 과학자들은 이 깜빡거리는 전력망을 고치기 위해 '전력 서지(급격한 전압 상승)'를 만들어내려 노력해 왔지만, 지금까지 그들이 시도한 도구들은 아주 작고 일시적인 불꽃만을 일으킬 뿐이었습니다. 그들은 불을 계속 밝혀둘 더 나은 방법이 필요합니다.

네플라마피모드(neflamapimod)라는 새로운 도구가 등장했습니다. 이것을 DLB 전력망의 특정 전선을 수리하도록 설계된 전문 정비사라고 생각해보세요. 더 작고 초기 단계였던 한 테스트에서, 이 정비사는 도시가 끈적거리는 알츠하이머 쓰레기로 도로를 막고 있지 않을 때만 놀라운 효과를 보이는 듯했습니다. 큰 의문은 이것입니다. 만약 우리가 '순수한' DLB의 깜빡임(알츠하이머 쓰레기는 없고)만을 가진 사람들을 찾아내어, 적절한 강도의 정비사를 투입한다면, 전력망을 고칠 수 있을까요? 연구진은 159명을 대상으로 한 대규모 16주 실험을 통해 이 질문에 답하고자 했습니다. 그들은 이 정비사가 도시를 더 어둡고 혼란스럽게 만드는 것을 막을 수 있는지 확인하고 싶었습니다.

하지만 이 실험의 이야기는 마치 러너들이 잘못된 신발을 신고 출발했고 지도마저 약간 흐릿했던 경주와 같습니다. 연구진은 확실한 DLB 가능성이 있는 159명의 참가자를 모집했습니다. 그들은 혈장 p-tau181이라는 혈액 마커를 확인하여, 혹시라도 몸속에 그 끈적거리는 알츠하이머 쓰레기가 있는지 엄격히 걸러내려 노력했습니다. 그들은 규칙을 세웠습니다. 만약 마커 수치가 너무 높으면(≥27.2 pg/mL), 그 사람은 참여할 수 없었습니다. 그들은 이 과정을 통해 '순수한' DLB 환자들, 즉 가장 도움을 받을 가능성이 높은 사람들을 모으기를 희망했습니다. 그들은 그룹을 둘로 나누었습니다. 절반은 진짜 정비사(네플라마피모드, 하루 세 번 40mg)를 받았고, 나머지 절반은 가짜 약(플라세보)을 받았습니다.

16주가 지났을 때, 주요 결과는 다소 실망스러웠습니다. 연구진은 CDR-SB라는 점수를 사용하여 참가자들의 치매 중증도가 얼마나 변했는지 측정했습니다. 전체적인 관점에서 볼 때, 진짜 정비사를 복용한 그룹은 가짜 약을 복용한 그룹보다 유의미하게 나은 성과를 보이지 못했습니다. '전력망'에서 명확하게 측정 가능한 상승은 나타나지 않았습니다. 사람들이 얼마나 빨리 일어나서 걷는지(Timed Up and Go 테스트)나 전반적인 상태에 대해 어떻게 느끼는지와 같은 다른 테스트에서도 마찬가지였습니다. 일반적인 뇌 염증에 대한 혈액 검사에서도 두 그룹 간의 차이는 나타나지 않았습니다.

하지만 이야기가 단순히 "효과가 없었다"는 결론으로 끝나지는 않습니다. 연구진은 왜 효과가 없었는지 파헤치기 시작했고, 두 명의 은밀한 범인을 찾아냈습니다.

첫째, 지도가 흐릿했습니다. 알츠하이머 쓰레기를 걸러내기 위해 사용한 테스트가 버전이 바뀌었던 것입니다. 연구진은 알츠하이머 쓰레기가 높은 사람들을 제외한다고 생각했지만, 구형과 신형 테스트 버전 사이의 혼동 때문에 계획보다 더 많은 알츠하이머 쓰레기를 가진 사람들이 포함되었습니다. 알고 보니, 이 정비사는 '순수한' DLB 전력망에는 잘 작동하지만, 알츠하이머 쓰레기로도 막혀 있는 전력망에는 작동하지 않았습니다. 연구진이 데이터를 다시 살펴보고 '순수한' DLB 환자들(쓰레기 수치가 매우 낮은, 구체적으로 21 pg/mL 미만인 사람들)을 분리했을 때, 이야기는 바뀌었습니다. 이 더 작고 깨끗한 그룹 내에서, 정비사는 실제로 도움이 되는 것처럼 보였습니다. 진짜 약을 복용한 사람들은 약간 호전된 반면, 플라세보 그룹은 약간 악화되었습니다. 이는 정비사가 실제로 효과가 있을 수 있지만, 오직 도시를 들여보내는 기준을 매우 엄격하게 적용했을 때만 그렇다는 힌트였습니다.

둘째, 러너들이 잘못된 신발을 신고 있었습니다. 연구진은 약물이 혈액 속으로 실제로 얼마나 들어갔는지 확인했습니다. 그들은 '신발'(캡슐 형태의 알약)이 특정 양의 약물을 전달할 것이라고 예상했지만, 혈중 평균량은 예상보다 낮았습니다. 이는 마치 자기 사이즈보다 작은 신발을 신고 마라톤을 하려는 것과 같았습니다. 러너(약물)가 충분한 속도를 내어 경주를 마칠 수 없었던 것입니다. 연구진이 혈중에 더 높은 농도의 약물을 보유했던 사람들을 살펴보았을 때, 그 사람들은 더 많은 개선을 보였습니다. 이는 실험에 사용된 특정 배치의 알약이 일을 완수하기에는 충분히 강하지 않았음을 시사했습니다.

또 다른 흥한 단서가 하나 더 있었습니다. 소수의 참가자들이 뇌의 '전력망' 자체를 보기 위해 뇌 스캔(MRI)을 받았습니다. 이 아주 작은 그룹에서, 약을 복용한 사람들은 뇌의 전력망(기저 전뇌)이 약간 커지거나 위축되지 않고 유지되는 것을 보인 반면, 플라세보 그룹의 전력망은 위축되었습니다. 이는 과학자들이 기대했던 바, 즉 약물이 실패해가는 특정 신경 세포들을 보호하고 수리할 것이라는 기대와 일치했습니다.

그렇다면 결론은 무엇일까요? 주요 헤드라인은 이 16주간의 큰 테스트가 이 약이 모든 사람에게 효과가 있다는 것을 증명하지 못했다는 것입니다. 일차적인 목표는 달성되지 못했습니다. 그러나 연구진은 포기하려는 것이 아닙니다. 그들은 이번 실패가 약 자체가 나쁘기 때문이 아니라, 실험에 두 가지 결함이 있었기 때문이라고 믿습니다. 즉, 너무 많은 유형의 치매(알츠하이머 병리)를 가진 사람들이 포함되었고, 사용된 알약이 혈액 속으로 적절한 용량을 전달하기에 충분히 강하지 않았다는 것입니다.

이 논문은 만약 우리가 알츠하이머 쓰레기를 차단하는 더 엄격한 규칙을 적용하고, 혈중 용량을 보장하는 더 강력한 버전의 알약을 사용한다면, 우리가 찾고 있는 그 '전력 서지'를 마침내 볼 수 있을 것이라고 제안합니다. 이것은 적절한 도구를 갖춘 채 잘못된 동네로 보내진 유망한 정비사의 이야기이지만, 다음번에 물류 체계만 제대로 갖춘다면 이 특정 도시가 필요로 하는 영웅이 될 수도 있는 이야기입니다.