A Phase 2b randomized clinical trial of the oral p38α inhibitor neflamapimod in dementia with Lewy bodies (DLB)

Immagina che il tuo cervello sia una città frenetica. In questa città esistono diversi tipi di ingorghi stradali. Un tipo famoso è l'Alzheimer, dove le strade si intasano di rifiuti appiccicosi e gommosi (placche amiloidi) e di cavi aggrovigliati (grovigli di tau). Ma c'è un altro ingorgo meno famoso, chiamato Demenza a Corpi di Lewy (DLB). Nel DLB, il problema non è solo la spazzatura; è che la rete elettrica della città — la parte che mantiene accese le luci e fa muovere il traffico fluidamente — inizia a sfarfallare e a cedere. Questa rete elettrica è il "sistema colinergico", una rete di cellule nervose che ci aiuta a prestare attenzione, a ricordare le cose e a muovere il nostro corpo. Quando questo sistema vacilla, le persone con la DLB sperimentano confusione, allucinazioni e movimenti tremolanti. Gli scienziati hanno cercato di costruire un "picco di tensione" per riparare questa rete sfarfallante, ma finora, gli strumenti che hanno provato hanno fornito solo una piccola, temporanea scintilla. Hanno bisogno di un modo migliore per tenere accese le luci.

Entra in scena un nuovo strumento chiamato neflamapimod. Pensalo come un meccanico specializzato progettato per riparare i cavi specifici nella rete elettrica della DLB. In un test più piccolo e precoce, questo meccanico sembrava fare miracoli, ma solo se la città non avesse avuto anche la spazzatura appiccicosa dell'Alzheimer che ostruiva le strade. La grande domanda era: se troviamo persone che hanno solo lo sfarfallio della DLB (e non la spazzatura dell'Alzheimer), e diamo loro il meccanico alla giusta forza, possiamo riparare la rete? Un gruppo di ricercatori si è messo in viaggio per rispondere a questa domanda con un enorme esperimento di 16 settimane che ha coinvolto 159 persone. Volevano vedere se il meccanico potesse impedire alla città di diventare più buia e caotica.

La storia di questo esperimento, tuttavia, è un po' come una gara in cui i corridori sono partiti con le scarpe sbagliate e la mappa era leggermente sfocata. I ricercatori hanno reclutato 159 partecipanti con probabile DLB. Hanno cercato di essere molto cauti, escludendo chiunque potesse avere quella spazzatura appiccicosa dell'Alzheimer nel proprio sistema, controllando un marcatore nel sangue chiamato p-tau181 nel plasma. Hanno stabilito una regola: se il marcatore era troppo alto (≥27,2 pg/mL), la persona non poteva partecipare. Speravano che questo creasse un gruppo di pazienti con DLB "pura", quelli più propensi a beneficiare della riparazione. Hanno diviso il gruppo in due: metà ha ricevuto il vero meccanico (neflamapimod, 40 mg tre volte al giorno), e l'altra metà ha ricevuto una pillola finta (placebo).

Quando le 16 settimane sono terminate, il risultato principale è stato un po' deludente. I ricercatori hanno misurato quanto fosse cambiata la gravità della demenza dei partecipanti usando un punteggio chiamato CDR-SB. Nel quadro generale, il gruppo che prendeva il vero meccanico non è andato significativamente meglio del gruppo che prendeva la pillola finta. La "rete elettrica" non ha ricevuto un impulso misurabile chiaro. Lo stesso è stato vero per altri test, come la velocità con cui le persone potevano alzarsi e camminare (il test Timed Up and Go) o come si sentivano riguardo alla propria condizione generale. Persino gli esami del sangue per l'infiammazione cerebrale generale non hanno mostrato differenze tra i due gruppi.

Ma la storia non finisce con un piatto "non ha funzionato". I ricercatori hanno iniziato a scavare per capire perché non avesse funzionato, e hanno trovato due colpevoli subdoli.

Primo, la mappa era sfocata. Il test che hanno usato per escludere la spazzatura dell'Alzheimer era cambiato di versione. I ricercatori pensavano di aver escluso le persone con alti livelli di spazzatura, ma a causa di un malinteso tra le vecchie e le nuove versioni del test, hanno accidentalmente ammesso più persone con la spazzatura dell'Alzheimer di quanto avessero pianificato. Si è scoperto che il meccanico funziona bene solo sulla rete "pura" della DLB, non su una rete che è anche intasata dalla spazzatura dell'Alzheimer. Quando i ricercatori hanno guardato indietro ai dati e hanno separato i pazienti con DLB "pura" (quelli con livelli di spazzatura molto bassi, specificamente sotto i 21 pg/mL), la storia è cambiata. In questo gruppo più piccolo e pulito, il meccanico sembrava effettivamente aiutare. Le persone che prendevano il vero farmaco sono migliorate leggermente, mentre il gruppo placebo è peggiorato leggermente. Era un indizio che il meccanico potrebbe effettivamente funzionare, ma solo se si è molto severi su chi si lascia entrare nella città.

Secondo, i corridori avevano le scarpe sbagliate. I ricercatori hanno controllato quanto farmaco fosse effettivamente arrivato nel sangue. Si aspettavano che le "scarpe" (le capsule della pillola) consegnassero una quantità specifica di medicina, ma la quantità media nel sangue era inferiore alle aspettative. Era come cercare di correre una maratona con scarpe di una taglia troppo piccola; il corridore (il farmaco) semplicemente non riusciva a ottenere abbastanza velocità per finire la corsa. Quando hanno guardato le persone che avevano ricevuto una dose maggiore di farmaco nel sangue, quelle persone hanno mostato maggiori miglioramenti. Ciò suggeriva che il lotto specifico di pillole usato nella parte principale dello studio non era abbastanza forte da fare il lavoro.

C'era un altro indizio interessante. Un piccolo gruppo di partecipanti ha effettuato scansioni cerebrali (RM) per osservare la "rete elettrica" stessa. In questo minuscolo gruppo, le persone che prendevano il farmaco hanno visto la loro rete elettrica cerebrale (il proencefalo basale) diventare leggermente più grande o smettere di rimpicciolirsi, mentre la rete del gruppo placebo si è rimpicciolita. Questo corrispondeva a ciò che gli scienziati speravano il farmaco facesse: proteggere e riparare le cellule nervose specifiche che stavano fallendo.

Quindi, qual è il verdetto? Il titolo principale è che il grande test di 16 settimane non ha dimostrato che il farmaco funzioni per tutti. L'obiettivo primario è mancato. Tuttavia, i ricercatori non stanno lanciando l'asciugamano. Credono che il fallimento non sia dovuto al fatto che il farmaco sia cattivo, ma perché l'esperimento ha avuto due intoppi: troppe persone con il tipo sbagliato di demenza (co-patologia dell'Alzheimer) sono state incluse, e le pillole usate non erano abbastanza forti da garantire la dose corretta nel sangue.

L'articolo suggerisce che se riprovassero con una regola più severa per tenere fuori la spazzatura dell'Alzheimer e con una nuova versione più forte della pillola che garantisca la dose corretta, potrebbero finalmente vedere il "picco di tensione" che stanno cercando. È la storia di un meccanico promettente che è stato mandato nel quartiere sbagliato con gli strumenti sbagliati, ma che potrebbe essere proprio l'eroe di cui questa specifica città ha bisogno, se la logistica sarà corretta la prossima volta.