A Phase 2b randomized clinical trial of the oral p38α inhibitor neflamapimod in dementia with Lewy bodies (DLB)

Stellen Sie sich vor, Ihr Gehirn sei eine geschäftige Stadt. In dieser Stadt gibt es verschiedene Arten von Verkehrsstaus. Eine berühmte Art ist Alzheimer, bei der die Straßen mit klebrigem, zähflüssigem Müll (Amyloid-Plaques) und verhedderten Drähten (Tau-Tangles) verstopft sind. Aber es gibt noch einen anderen, weniger bekannten Verkehrsstau namens Lewy-Körperchen-Demenz (DLB). Bei DLB geht es nicht nur um den Müll; es ist vielmehr so, dass das Stromnetz der Stadt – der Teil, der das Licht an der und den Verkehr reibungslos am Laufen hält – anfängt zu flackern und auszufallen. Dieses Stromnetz ist das „cholinerge System“, ein Netzwerk von Nervenzellen, das uns hilft, aufmerksam zu sein, uns Dinge zu merken und unsere Körper zu bewegen. Wenn dieses System schwankt, erleben Menschen mit DLB Verwirrung, Halluzinationen und zittrige Bewegungen. Wissenschaftler haben versucht, eine „Stromstoß“ zu bauen, um dieses flackernde Netz zu reparieren, aber bisher haben die Werkzeuge, die sie ausprobiert haben, nur einen winzigen, vorübergehenden Funken erzeugt. Sie brauchen einen besseren Weg, um das Licht an der zu halten.

Hier kommt ein neues Werkzeug namens Neflamapimod ins Spiel. Betrachten Sie es als einen spezialisierten Mechaniker, der darauf ausgelegt ist, die spezifischen Drähte im DLB-Stromnetz zu reparieren. In einem kleineren, früheren Test schien dieser Mechaniker Wunder zu wirken, aber nur, wenn die Stadt nicht auch noch den klebrigen Alzheimer-Müll auf den Straßen hatte. Die große Frage war: Wenn wir Menschen finden, die nur das DLB-Flackern haben (und keinen Alzheimer-Müll), und wir dem Mechaniker die richtige Stärke geben, können wir das Netz reparieren? Ein Team von Forschern setzte sich zum Ziel, diese Frage zu beantworten, und führte ein massives, 16-wöchiges Experiment mit 159 Personen durch. Sie wollten sehen, ob der Mechaniker verhindern kann, dass die Stadt dunkler und chaotischer wird.

Die Geschichte dieses Experiments ist jedoch ein wenig so, als wäre ein Rennen gelaufen, bei dem die Läufer mit den falschen Schuhen starteten und die Landkarte leicht verschwommen war. Die Forscher rekrutierten 159 Teilnehmer mit wahrscheinlicher DLB. Sie versuchten, sehr vorsichtig zu sein und sortierten jeden aus, der möglicherweise diesen klebrigen Alzheimer-Müll in seinem System hatte, indem sie einen Blutmarker namens Plasma-p-tau181 überprüften. Sie legten eine Regel fest: Wenn der Marker zu hoch war (≥27,2 pg/mL), durfte die Person nicht teilnehmen. Sie hofften, dadurch eine Gruppe von „reinen“ DLB-Patienten zu schaffen – jene, die am ehesten von der Reparatur profitieren würden. Sie teilten die Gruppe in zwei Hälften auf: Eine Hälfte erhielt den echten Mechaniker (Neflamapimod, 40 mg dreimal täglich), und die andere Hälfte erhielt eine Scheinpille (Placebo).

Als die 16 Wochen um waren, war das Hauptergebnis ein wenig enttäuschend. Die Forscher maßen, wie stark sich die Schwere der Demenz der Teilnehmer mittels eines Scores namens CDR-SB veränderte. Im großen Ganzen schnitt die Gruppe, die den echten Mechaniker erhielt, nicht signifikant besser ab als die Gruppe, die die Scheinpille erhielt. Das „Stromnetz“ erhielt keinen klaren, messbaren Schub. Dasselbe galt für andere Tests, wie etwa die Geschwindigkeit, mit der Menschen aufstehen und gehen konnten (der Timed Up and Go-Test), oder wie sie ihren Gesamtzustand wahrnahmen. Auch Bluttests auf allgemeine Gehirnentzündungen zeigten keinen Unterschied zwischen den beiden Gruppen.

Aber die Geschichte endet nicht mit einem flachen „es hat nicht funktioniert“. Die Forscher begannen zu graben, um herauszufinden, warum es nicht funktionierte, und sie fanden zwei hinterhältige Schuldige.

Erstens war die Karte verschwommen. Der Test, den sie verwendeten, um den Alzheimer-Müll auszusortieren, hatte eine andere Version. Die Forscher dachten, sie würden Menschen mit hohen Müllwerten ausschließen, aber aufgrund einer Verwechslung zwischen den alten und neuen Testversionen ließen sie versehentlich mehr Menschen mit Alzheimer-Müll in die Studie, als sie eigentlich geplant hatten. Es stellte sich heraus, dass der Mechaniker gut auf dem „reinen“ DLB-Netz funktioniert, aber nicht auf einem Netz, das auch mit Alzheimer-Müll verstopft ist. Als die Forscher die Daten zurückblickten und die „reinen“ DLB-Patienten (diejenigen mit sehr niedrigen Müllwerten, speziell unter 21 pg/mL) isolierten, änderte sich die Geschichte. In dieser kleineren, saubereren Gruppe schien der Mechaniker tatsächlich zu helfen. Die Menschen, die das echte Medikament nahmen, verbesserten sich leicht, während die Placebo-Gruppe sich leicht verschlechterte. Es war ein Hinweis darauf, dass der Mechaniker tatsächlich funktionieren könnte, aber nur, wenn man sehr streng darin ist, wen man in die Stadt lässt.

Zweitens hatten die Läufer die falschen Schuhe an. Die Forscher überprüften, wie viel des Medikaments tatsächlich in das Blut gelangte. Sie erwarteten, dass die „Schuhe“ (die Pillenkapseln) eine bestimmte Menge Medizin liefern würden, aber die durchschnittliche Menge im Blut war niedriger als erwartet. Es war, als versuche man, einen Marathon mit Schuhen zu laufen, die eine Nummer zu klein sind; der Läufer (das Medikament) konnte einfach nicht genug Geschwindigkeit erreichen, um das Rennen zu beenden. Als sie die Menschen betrachteten, die tatsächlich eine höhere Dosis des Medikaments im Blut hatten, zeigten diese Menschen mehr Verbesserungen. Dies deutete darauf an, dass die spezifische Charge der Pillen, die im Hauptteil der Studie verwendet wurde, nicht stark genug war, um die Aufgabe zu bewältigen.

Es gab noch einen weiteren interessanten Hinweis. Eine kleine Gruppe von Teilnehmern erhielt Gehirnscans (MRT), um das „Stromnetz“ selbst zu untersuchen. In dieser winzigen Gruppe beobachteten die Menschen, die das Medikament nahmen, dass ihr Gehirnsstromnetz (der basale Vorderhirn) etwas größer wurde oder aufhörte zu schrumpfen, während das Stromnetz der Placebo-Gruppe schrumpfte. Dies entsprach dem, was die Wissenschaftler sich von dem Medikament erhofften: das spezifische Nervennetzwerk zu schützen und zu reparieren, das gerade versagte.

Was also ist das Urteil? Die Hauptschlagzeile lautet, dass der große 16-wöchige Test nicht bewiesen hat, dass das Medikament für alle funktioniert. Das primäre Ziel wurde verfehlt. Die Forscher werfen jedoch nicht das Handtuch. Sie glauben, dass der Misserfolg nicht daran lag, dass das Medikament schlecht ist, sondern dass das Experiment zwei Fehler aufwies: Zu viele Menschen mit der falschen Art von Demenz (Alzheimer-Begleiterkrankung) wurden einbezogen, und die Pillen, die verwendet wurden, waren nicht stark genug, um die richtige Dosis in das Blut zu bringen.

Das Paper legt nahe, dass, wenn sie es erneut versuchen – mit einer strengeren Regel, um den Alzheimer-Müll draußen zu halten, und mit einer neuen, stärkeren Version der Pille, die eine garantierte Dosis sicherstellt –, sie vielleicht endlich den „Stromstoß“ finden werden, nach dem sie suchen. Es ist die Geschichte eines vielversprechenden Mechanikers, der in das falsche Viertel mit den falschen Werkzeugen geschickt wurde, der aber vielleicht doch der Held sein könnte, den diese spezielle Stadt braucht, wenn sie das nächste Mal die Logistik richtig angeht.