A Phase 2b randomized clinical trial of the oral p38α inhibitor neflamapimod in dementia with Lewy bodies (DLB)

कल्पना कीजिए कि आपका मस्तिष्क एक हलचल भरा शहर है। इस शहर में विभिन्न प्रकार के ट्रैफिक जाम होते हैं। एक प्रसिद्ध प्रकार अल्जाइमर है, जहाँ सड़कें चिपचिपे, गाढ़े कचरे (एमिलॉयड प्लाक) और उलझे हुए तारों (टाउ टेंगल्स) से अवरुद्ध हो जाती हैं। लेकिन एक और, कम प्रसिद्ध ट्रैफिक जाम है जिसे लेवी बॉडीज के साथ डिमेंशिया (DLB) कहा जाता है। DLB में, समस्या केवल कचरे की नहीं है; बल्कि यह है कि शहर का पावर ग्रिड—वह हिस्सा जो लाइट चालू रखता है और ट्रैफिक को सुचारू रूप से चलाता है—लपलपाने लगता है और विफल होने लगता है। यह पावर ग्रिड "कोलिनेर्जिक सिस्टम" है, तंत्रिका कोशिकाओं का एक नेटवर्क जो हमें ध्यान केंद्रित करने, चीजों को याद रखने और हमारे शरीर को चलाने में मदद करता है। जब यह सिस्टम लड़खड़ाता है, तो DLB वाले लोग भ्रम, मतिभ्रम (hallucinations) और कांपने वाली गतिविधियों का अनुभव करते हैं। वैज्ञानिक इस झिलमिलाते ग्रिड को ठीक करने के लिए एक "पावर सर्ज" बनाने की कोशिश कर रहे हैं, लेकिन अब तक, उन्होंने जो उपकरण आजमाए हैं वे केवल एक छोटी, अस्थायी चमक ही दे पाते हैं। उन्हें लाइटों को चालू रखने के लिए एक बेहतर तरीके की आवश्यकता है।

अब, नेफलामैपिमोड (neflamapimod) नामक एक नए उपकरण के बारे में सोचें। इसे DLB पावर ग्रिड के विशिष्ट तारों की मरम्मत करने के लिए डिज़ाइन किए गए एक विशेष मैकेनिक के रूप में समझें। एक छोटे, शुरुआती परीक्षण में, यह मैकेनिक चमत्कार जैसा काम करता हुआ प्रतीत हुआ, लेकिन केवल तभी जब शहर में अल्जाइमर का वह चिपचिपा कचरा सड़कों को जाम न कर रहा हो। बड़ा सवाल यह है कि: यदि हम ऐसे लोगों को खोज लें जिनमें केवल DLB की झिलमिलाहट है (और अल्जाइमर का कचरा नहीं है), और हम उन्हें सही ताकत के साथ मैकेनिक दें, तो क्या हम ग्रिड को ठीक कर सकते हैं? शोधकर्ताओं की एक टीम इस सवाल का जवाब देने के लिए 1-69 लोगों वाले एक विशाल, 16-सप्ताह के प्रयोग में शामिल हुई। वे देखना चाहते थे कि क्या मैकेनिक शहर को और अधिक अंधेरा और अराजक होने से रोक सकता है।

हालाँकि, इस प्रयोग की कहानी कुछ ऐसी है जैसे एक दौड़ जहाँ धावक गलत जूते पहनकर शुरू करते हैं और मानचित्र थोड़ा धुंधला था। शोधकर्ताओं ने संभावित DLB वाले 159 प्रतिभागियों को भर्ती किया। उन्होंने बहुत सावधानी बरती, किसी भी ऐसे व्यक्ति को बाहर निकालने की कोशिश की जिसके सिस्टम में वह चिपचिपा अल्जाइमर का कचरा हो सकता था, जिसके लिए उन्होंने प्लाज्मा p-tau181 नामक रक्त मार्कर की जाँच की। उन्होंने एक नियम बनाया: यदि मार्कर बहुत अधिक (≥27.2 pg/mL) था, तो वह व्यक्ति शामिल नहीं हो सकता था। उन्हें उम्मीद थी कि इससे वे "शुद्ध" DLB रोगियों का एक समूह बना पाएंगे, जो मरम्मत के लिए सबसे अधिक संभावित थे। उन्होंने समूह को दो भागों में विभाजित किया: आधे हिस्से को असली मैकेनिक (नेफलामैपिमोड, 40 मिलीग्राम दिन में तीन बार) मिला, और दूसरे आधे हिस्से को एक नकली गोली (प्लेसबो) मिली।

जब 16 सप्ताह पूरे हुए, तो मुख्य परिणाम थोड़ा निराशाजनक था। शोधकर्ताओं ने CDR-SB नामक स्कोर का उपयोग करके यह मापा कि प्रतिभागियों की डिमेंशिया गंभीरता में कितना बदलाव आया। बड़े स्तर पर, असली मैकेनिक लेने वाले समूह ने नकली गोली लेने वाले समूह की तुलना में महत्वपूर्ण रूप से बेहतर प्रदर्शन नहीं किया। "पावर ग्रिड" को कोई स्पष्ट, मापने योग्य बढ़ावा नहीं मिला। अन्य परीक्षणों के लिए भी यही सच था, जैसे कि लोगों के खड़े होने और चलने की गति (टाइमड अप एंड गो टेस्ट) या वे अपनी समग्र स्थिति के बारे में कैसा महसूस करते हैं। यहाँ तक कि सामान्य मस्तिष्क सूजन के लिए रक्त परीक्षणों ने भी दोनों समूहों के बीच कोई अंतर नहीं दिखाया।

लेकिन, कहानी का अंत एक सपाट "यह काम नहीं किया" के साथ नहीं होता है। शोधकर्ताओं ने यह जानने के लिए खुदाई शुरू की कि यह क्यों काम नहीं किया, और उन्हें दो चालाक अपराधी मिले।

पहला, मानचित्र धुंधला था। जिस परीक्षण का उपयोग अल्जाइमर के कचरे को बाहर करने के लिए किया गया था, उसका संस्करण बदल गया था। शोधकर्ताओं को लगा कि वे उच्च कचरे वाले लोगों को बाहर निकाल रहे हैं, लेकिन पुराने और नए परीक्षण संस्करणों के बीच गड़बड़ी के कारण, उन्होंने अनजाने में उन लोगों को शामिल कर लिया जिनमें अल्जाइमर का कचरा अधिक था। वास्तव में, मैकेनिक केवल "शुद्ध" DLB ग्रिड पर अच्छी तरह काम करता है, न कि उस ग्रिड पर जो अल्जाइमर के कचरे से भी भरा हुआ है। जब शोधकर्ताओं ने डेटा को वापस देखा और "शुद्ध" DLB रोगियों (वे लोग जिनका कचरा स्तर बहुत कम था, विशेष रूप से 21 pg/mL से नीचे) को अलग किया, तो कहानी बदल गई। इस छोटे, स्वच्छ समूह में, मैकेनिक ने वास्तव में मदद की। असली दवा लेने वाले लोग थोड़े बेहतर हुए, जबकि प्लेसबो समूह थोड़ा खराब हुआ। यह एक संकेत था कि मैकेनिक वास्तव में काम कर सकता है, लेकिन केवल तभी जब आप बहुत सख्त हों कि आप शहर में किसे प्रवेश करने देते हैं।

दूसना, धावकों के पास गलत जूते थे। शोधकर्ताओं ने यह जाँच की कि दवा वास्तव में रक्त में कितनी पहुँची। उन्हें उम्मीद थी कि "जूते" (पिल कैप्सूल) दवा की एक विशिष्ट मात्रा पहुँचाएंगे, लेकिन रक्त में औसत मात्रा उम्मीद से कम थी। यह ऐसा ही था जैसे गलत आकार के जूते पहनकर मैराथन दौड़ने की कोशिश करना; धावक (दवा) पर्याप्त गति प्राप्त करने में सक्षम नहीं था ताकि दौड़ पूरी की जा सके। जब उन्होंने उन लोगों को देखा जिन्हें रक्त में दवा की उच्च खुराक मिली थी, तो उन लोगों ने अधिक सुधार दिखाया। इससे पता चला कि मुख्य अध्ययन में उपयोग किए गए विशिष्ट बैच की गोलियाँ काम करने के लिए पर्याप्त मजबूत नहीं थीं।

एक और दिलचस्प सुराग भी था। प्रतिभागियों के एक छोटे समूह ने अपने मस्तिष्क के "पावर ग्रिड" को देखने के लिए ब्रेन स्कैन (MRI) कराया। इस बहुत छोटे समूह में, दवा लेने वाले लोगों ने वास्तव में अपने मस्तिष्क के पावर ग्रिड (बेसल फोरब्रेन) को थोड़ा बड़ा होते या सिकुड़ने से रुकते हुए देखा, जबकि प्लेसबो समूह का ग्रिड सिकुड़ गया। यह वही था जो वैज्ञानिक उम्मीद कर रहे थे कि दवा करेगी: उस विशिष्ट तंत्रिका कोशिका की रक्षा और मरम्मत करना जो विफल हो रही है।

तो, फैसला क्या है? मुख्य खबर यह है कि बड़े, 16-सप्ताह के परीक्षण ने यह साबित नहीं किया कि दवा सभी के लिए काम करती है। प्राथमिक लक्ष्य चूक गया। हालाँकि, शोधकर्ता हार नहीं मान रहे हैं। उनका मानना है कि विफलता इसलिए नहीं थी क्योंकि दवा खराब है, बल्कि इसलिए थी क्योंकि प्रयोग में दो खामियां थीं: बहुत अधिक लोग गलत प्रकार के डिमेंशिया (अल्जाइमर को-पैथोलॉजी) वाले शामिल थे, और गोलियों में रक्त में सही खुराक पहुँचाने के लिए पर्याप्त शक्ति नहीं थी।

यह शोध पत्र सुझाव देता है कि यदि वे अल्जाइमर के कचरे को बाहर रखने के लिए एक सख्त नियम के साथ फिर से प्रयास करें और एक नए, अधिक शक्तिशाली संस्करण का उपयोग करें जो सही खुराक सुनिश्चित करे, तो वे अंततः उस "पावर सर्ज" को देख सकते हैं जिसकी वे तलाश कर रहे हैं। यह एक आशाजनक मैकेनिक की कहानी है जिसे गलत मोहल्ले में गलत औजारों के साथ भेजा गया था, लेकिन यदि वे अगली बार लॉजिस्टिक्स को सही कर लें, तो वह शायद इस विशिष्ट शहर के लिए नायक बन सकता है।