A Phase 2b randomized clinical trial of the oral p38α inhibitor neflamapimod in dementia with Lewy bodies (DLB)

Imaginez que votre cerveau soit une ville en pleine effervescence. Dans cette ville, il existe différents types d'embouteillages. L'un des plus célèbres est la maladie d'Alzheimer, où les routes s'embourbent de détritus collants et visqueux (plaques amyloïdes) et de fils emmêlés (enchevêtrements de tau). Mais il existe un autre embouteillage moins célèbre, appelé la démence à corps de Lewy (DCL). Dans la DCL, le problème n'est pas seulement les détritus ; c'est que le réseau électrique de la ville — la partie qui maintient les lumières allumées et le trafic fluide — commence à vaciller et à faiblir. Ce réseau électrique est le « système cholinergique », un réseau de cellules nerveuses qui nous aide à prêter attention, à mémoriser des choses et à bouger notre corps. Lorsque ce système vacille, les personnes atteintes de DCL présentent de la confusion, des hallucinations et des mouvements tremblants. Les scientifiques ont essayé de construire une « surtension » pour réparer ce réseau vacillant, mais jusqu'à présent, les outils qu'ils ont testés n'ont produit qu'une petite étincelle temporaire. Ils ont besoin d'un meilleur moyen de maintenir les lumières allumées.

Entrez en scène un nouvel outil appelé neflamapimod. Considérez-le comme un mécanicien spécialisé conçu pour réparer les fils spécifiques du réseau électrique de la DCL. Dans un test plus petit et plus précoce, ce mécanicien semblait faire des miracles, mais seulement si la ville ne possédait pas aussi les détritus collants d'Alzheimer obstruant les rues. La grande question est : si nous trouvons des personnes qui n'ont que le vacillement de la DCL (et pas les détritus d'Alzheimer), et si nous leur donnons le mécanicien avec la bonne force, pouvons-nous réparer le réseau ? Une équipe de chercheurs s'est lancée pour répondre à cette question via une expérience massive de 16 semaines impliquant 159 personnes. Ils voulaient voir si le mécanicien pouvait empêcher la ville de devenir plus sombre et plus chaotique.

L'histoire de cette expérience, cependant, ressemble un peu à une course où les coureurs auraient commencé avec de mauvaises chaussures et une carte légèrement floue. Les chercheurs ont recruté 159 participants présentant une suspicion de DCL. Ils ont essayé d'être très prudents, en excluant toute personne qui pourrait avoir ces détritus collants d'Alzheimer dans son système en vérifiant un marqueur sanguin appelé p-tau181 plasmatique. Ils ont établi une règle : si le marqueur était trop élevé (≥27,2 pg/mL), la personne ne pouvait pas participer. Ils espéraient ainsi créer un groupe de patients de DCL « purs », ceux qui étaient les plus susceptibles de bénéficier de la réparation. Ils ont divisé le groupe en deux : la moitié a reçu le vrai mécanicien (neflamapimod, 40 mg trois fois par jour), et l'autre moitié a reçu un faux médicament (placebo).

Lorsque les 16 semaines se sont écoulées, le résultat principal a été un peu décevant. Les chercheurs ont mesuré l'évolution de la sévérité de la démence chez les participants à l'aide d'un score appelé CDR-SB. Dans l'ensemble, le groupe prenant le vrai mécanicien n'a pas progressé de manière significative par rapport au groupe prenant le faux médicament. Le « réseau électrique » n'a pas reçu de boost clair et mesurable. Il en fut de même pour d'autres tests, comme la vitesse à laquelle les gens pouvaient se lever et marcher (le test "Timed Up and Go") ou la façon dont ils percevaient leur état général. Même les tests sanguins pour l'inflammation cérébrale générale n'ont montré aucune différence entre les deux groupes.

Mais l'histoire ne s'arrête pas sur un simple « ça n'a pas marché ». Les chercheurs ont commencé à creuser pour comprendre pourquoi cela n'avait pas fonctionné, et ils ont trouvé deux coupables sournois.

Premièrement, la carte était floue. Le test qu'ils utilisaient pour filtrer les détritus d'Alzheimer avait changé de version. Les chercheurs pensaient exclure les personnes ayant des niveaux élevés de détritus, mais à cause d'un mélange entre les anciennes et les nouvelles versions du test, ils ont accidentellement laissé entrer plus de personnes avec des détritus d'Alzheimer que prévu. Il s'avère que le mécanicien ne fonctionne bien que sur le réseau pur de la DCL, et non sur un réseau également obstrué par les détritus d'Alzheimer. Lorsque les chercheurs ont examiné les données a posteriori et ont séparé les patients de DCL « purs » (ceux ayant des niveaux de détritus très bas, spécifiquement en dessous de 21 pg/mL), l'histoire a changé. Dans ce groupe plus petit et plus propre, le mécanicien semblait effectivement aider. Les personnes prenant le vrai médicament allaient légèrement mieux, tandis que le groupe placebo allait légèrement moins bien. C'était l'indice que le mécanicien pourrait réellement fonctionner, mais seulement si vous êtes très strict sur les personnes que vous laissez entrer dans la ville.

Deuxièmement, les coureurs avaient de mauvaises chaussures. Les chercheurs ont vérifié quelle quantité de médicament est réellement parvenue dans le sang. Ils s'attendaient à ce que les « chaussures » (les capsules de médicaments) délivrent une quantité spécifique de médecine, mais la quantité moyenne dans le sang était plus faible que prévu. C'était comme essayer de courir un marathon avec des chaussures trop petites : le coureur (le médicament) ne pouvait tout simplement pas obtenir assez de vitesse pour terminer la course. Lorsqu'ils ont regardé les personnes qui avaient reçu une dose plus élevée de médicament dans le sang, ces personnes ont montré plus d'amélioration. Cela suggérait que le lot spécifique de pilules utilisé dans la partie principale de l'étude n'était pas assez fort pour faire le travail.

Il y avait un autre indice intéressant. Un petit groupe de participants a bénéficié d'imageries cérébrales (IRM) pour observer le « réseau électrique » lui-même. Dans ce minuscule groupe, les personnes prenant le médicament ont vu leur réseau électrique cérébral (le prosencéphale basal) devenir légèrement plus grand ou cesser de rétrécir, tandis que le réseau du groupe placebo rétrécissait. Cela correspondait à ce que les scientifiques espéraient que le médicament fasse : protéger et réparer les cellules nerveuses spécifiques qui faiblissaient.

Alors, quel est le verdict ? Le titre principal est que le grand test de 16 semaines n'a pas prouvé que le médicament fonctionne pour tout le monde. L'objectif primaire n'a pas été atteint. Cependant, les chercheurs ne jettent pas l'éponge. Ils pensent que l'échec n'est pas dû au fait que le médicament est mauvais, mais parce que l'expérience a subi deux dysfonctionnements : trop de personnes avec le mauvais type de démence (co-pathologie d'Alzheimer) ont été incluses, et les pilules utilisées n'étaient pas assez fortes pour administrer la bonne dose dans le sang.

L'article suggère que s'ils réessaient avec une règle plus stricte pour écarter les détritus d'Alzheimer et utilisent une nouvelle version plus forte de la pilule qui garantit le bon dosage, ils pourraient enfin voir la « surtension » qu'ils recherchent. C'est l'histoire d'un mécanicien prometteur qui a été envoyé dans le mauvais quartier avec les mauvais outils, mais qui pourrait bien être le héros dont cette ville spécifique a besoin si la logistique est maîtrisée la prochaine fois.